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    血栓通注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療心絞痛療效及安全性的Meta分析*

    2021-11-05 01:08:52高丹楊繼翟優(yōu)龐穩(wěn)泰鄧林華趙英強(qiáng)
    中醫(yī)學(xué)報(bào) 2021年11期
    關(guān)鍵詞:脂蛋白西藥異質(zhì)性

    高丹,楊繼,翟優(yōu),龐穩(wěn)泰,鄧林華,趙英強(qiáng)

    1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 303617;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,天津 303250

    冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞喎Q“冠心病”)發(fā)病有年輕化趨勢,而且隨著老齡化社會(huì)的到來,預(yù)估今后10年患病人數(shù)可能會(huì)達(dá)到1 100萬[1],所造成的病死率和致殘率也不斷增加[2-3]。2016年城市急性心肌梗死病死率為58.69/10萬,農(nóng)村為74.7/10萬[4]。由于血脂代謝失常,脂質(zhì)成分堆積可能會(huì)形成粥樣硬化斑塊,隨著斑塊增多,使得血流不暢,而發(fā)生心絞痛[5-6]。從中醫(yī)角度看,瘀血阻滯、血行不暢是胸痹心痛病的關(guān)鍵病機(jī)。心絞痛的西醫(yī)治療以藥物(抗血小板藥、抗心絞痛藥、他汀類調(diào)脂藥等)和血運(yùn)重建治療為主,療效確切。但是在臨床治療中抗心絞痛藥物、阿司匹林及他汀類藥物的使用率均偏低,使用率最低的為鈣離子拮抗劑(32.8%),指南推薦的A類抗心絞痛藥物β-受體阻滯劑使用率僅為61.1%,說明心絞痛的藥物治療遠(yuǎn)未達(dá)標(biāo)[7]。究其原因可能是由于經(jīng)濟(jì)原因或各種藥物的不良反應(yīng)等原因?qū)е乱缽男暂^低,而血運(yùn)重建治療也有一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。中成藥在心絞痛的治療中由于其方便、價(jià)低、效優(yōu)等特點(diǎn),更容易被患者接受。療效評(píng)價(jià)問題是這些RCT研究普遍存在的問題,大樣本量的Meta分析能夠?yàn)榕R床提供循證依據(jù),為中成藥與臨床治療搭建平臺(tái)。血栓通注射液是由中藥“三七”制成的中藥注射劑,具有行氣活血、祛瘀止痛的功效。因此,本研究嘗試對(duì)目前已發(fā)表的RCT研究進(jìn)行Meta分析,以探索血栓通注射液在心絞痛治療中的價(jià)值。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象應(yīng)用血栓通注射液治療心絞痛的中/英文臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)類型:RCT研究。②研究對(duì)象:冠心病心絞痛患者,診斷標(biāo)準(zhǔn)參考“2007年中國慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南”[8]、“不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”及“不穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療建議”[9-10],符合表1中任意一項(xiàng)即可診斷冠心病心絞痛。③干預(yù)措施:結(jié)合組在常規(guī)組治療的基礎(chǔ)上合用血栓通注射液,且同一研究的西藥治療必須一致;干預(yù)時(shí)間不少于14 d。④結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo):癥狀療效、靜息心電圖療效;次要結(jié)局指標(biāo):血脂水平、不良反應(yīng)。

    表1 冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①重復(fù)發(fā)表者;②血栓通非注射劑劑型;④兩組治療包含其他中藥干預(yù)措施;⑤無法獲取原始資料。

    1.4 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索以下數(shù)據(jù)庫,中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、The Cochrane Library的中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“心絞痛”“血栓通”“隨機(jī)”等。英文檢索詞包括:Coronary Disease,Angina Pectoris,Xueshuantong,Randomized Controlled Trial等。以中國知網(wǎng)為例,中文檢索詳細(xì)檢索策略如下:(SU=心絞痛)AND(SU=血栓通)AND(FT=隨機(jī))。檢索時(shí)間范圍自成立至2020年5月11日。

    1.5 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩人獨(dú)立閱讀并提取所有文獻(xiàn)資料,根據(jù)上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)檢索符合條件的RCT研究以進(jìn)一步識(shí)別,若遇分歧,則請(qǐng)求第三方研究者協(xié)助判斷。提取作者、年代、心絞痛類型、樣本量、年齡、干預(yù)措施、干預(yù)時(shí)間及結(jié)局指標(biāo)等資料。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)參考Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料(低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油)采用加權(quán)均數(shù)差(MD)合并分析;計(jì)數(shù)資料(癥狀療效、靜息心電圖療效、不良反應(yīng)發(fā)生率),采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)合并分析。異質(zhì)性分析采用ChI2檢驗(yàn),根據(jù)異質(zhì)性大?。↖2定量)選擇效應(yīng)模型。I2<50%采用固定效應(yīng)模型(fixed-effectmodel,F(xiàn)E);I2≥50%則進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random-effectmodel,RE)等。Meta分析的水準(zhǔn):α=0.05。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果共計(jì)檢索到688篇文獻(xiàn),剔重后獲得相關(guān)文獻(xiàn)268篇,經(jīng)初篩、復(fù)篩最終納入19個(gè)RCT研究,基本特征見表2。

    表2 納入研究的基本特征 (±s,例)

    表2 納入研究的基本特征 (±s,例)

    注:SA:穩(wěn)定型心絞痛;UA:不穩(wěn)定型心絞痛;AP:心絞痛;①癥狀療效;②靜息心電圖療效判定;③低密度脂蛋白膽固醇;④高密度脂蛋白膽固醇;⑤總膽固醇;⑥三酰甘油;⑦不良反應(yīng)

    納入研究第一作者心絞痛類型n(男/女)年齡/歲干預(yù)措施 干預(yù)時(shí)間(t/d)結(jié)局指標(biāo)T C T C T C王泰然[11] UA 29/31 32/28 25.3±7.1 57.2±7.3 血栓通+C 西藥常規(guī) 14①②江波[12] AP 20/16 19/15 60.2±4.8 60.7±4.9 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦周德震[13] AP 33/24 35/22 73.7±6.2 72.2±6.8 血栓通+C 西藥常規(guī) 30 ①②③④⑤⑥⑦李妮妮[14] UA 20/10 21/9 62.5±4.7 61.8±5.8 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦曹輝[15] SA 32/18 33/17 51.6±2.9 52.0±2.9 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦崔英[16] AP 23/18 24/17 58.6±6.2 57.4±5.9 血栓通+C 西藥常規(guī) 28 ①③④⑤⑥⑦張秋谷[17] UA 36 35 64 64 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②陳鐵牛[18] UA 18/22 17/23 54 56 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦藕二祥[19] AP 29/16 32/13 57.1±6.1 56.3±5.6 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②祁宏[20] UA 110/90 112/88 67.4±10.2 66.9±10.3 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②譚建[21] UA 19/11 20/10 55.0±8.2 56.2±7.1 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②王麗[22] UA 25/25 26/24 57.6±4.6 55.9±5.4 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②⑦劉廣梅[23] AP 21/19 22/18 67.5±7.0 69.0±6.4 血栓通+C 西藥常規(guī) 30 ①③④⑤⑥臧傳欣[24] UA 28/15 25/18 57.9±6.1 57.6±6.2 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①②③④⑤⑥⑦趙海軍[25] AP 30/23 31/22 54.9±6.8 56.0±7.1 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①③④⑤⑥陳向明[26] AP 24/16 23/17 65.8±5.0 66.9±4.7 血栓通+C 西藥常規(guī) 60 ①③④⑤⑥⑦費(fèi)紅均[27] UA 52/20 47/25 61.0±3.0 60.6±2.9 血栓通+C 西藥常規(guī) 15 ①⑤⑥李文耀[28] AP 26/16 22/18 66.3±2.5 66.4±2.6 血栓通+C 西藥常規(guī) 14 ①黃天紅[29] UA 48 48 65.3±5.9 65.3±5.9 血栓通+C 西藥常規(guī) 14①⑦

    2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果19項(xiàng)研究均為RCT,偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表3。

    表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 癥狀療效共納入19個(gè)RCT研究[11-29],異質(zhì)性可以忽略,I2=0%,選擇FE模型。結(jié)合組癥狀療效優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.17,1.27),P<0.000 01](圖1)。

    圖1 結(jié)合組與常規(guī)組癥狀療效的M eta分析

    2.3.2 靜息心電圖療效共納入12個(gè)研究[11-15,17-21,22,24],異質(zhì)性可以忽略,I2=0%,選 擇FE模型。結(jié)合組靜息心電圖療效優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20,95%CI(1.13,1.27),P<0.000 01](圖2)。

    圖2 結(jié)合組與常規(guī)組靜息心電圖療效的Meta分析

    2.3.3 低密度脂蛋白膽固醇共納入8個(gè)研究[13,15-16,18,23-26],異質(zhì)性不能忽略,I2=99%,逐一排除納入文獻(xiàn)后進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)排除周德震等[13]、崔英等[16]、陳鐵牛等[18]的研究時(shí),異質(zhì)性降低,I2=0%,選擇FE模型,對(duì)其他5個(gè)研究進(jìn)行亞組分析,在降低低密度脂蛋白膽固醇水平方面結(jié)合組療效優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.29,95%CI(-0.37,-0.21),P<0.000 01](圖3)。

    圖3 結(jié)合組與常規(guī)組低密度脂蛋白膽固醇的M eta分析

    2.3.4 高密度脂蛋白膽固醇共納入8個(gè)研究[13,15-16,18,23-26],異質(zhì)性不能忽略,I2=83%,經(jīng)亞組分析及敏感性分析,不能確定異質(zhì)性來源,閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類藥物未提及具體用藥種類及用藥劑量。采用RE模型,結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.23,95%CI(0.13,0.32),P<0.000 01](圖4)。

    圖4 結(jié)合組與常規(guī)組高密度脂蛋白膽固醇的M eta分析

    2.3.5 總膽固醇共納入9個(gè)研究[13,15-16,18,23-27],異質(zhì)性不能忽略,I2=99%,經(jīng)亞組分析及敏感性分析,不能確定異質(zhì)性來源,閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類藥物未提及具體用藥種類及用藥劑量。采用RE模型,結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.13,95%CI(-1.63,-0.64),P<0.000 01](圖5)。

    圖5 結(jié)合組與常規(guī)組總膽固醇的Meta分析

    2.3.6 三酰甘油共納入9個(gè)研究[13,15-16,18,23-27],異質(zhì)性不能忽略,I2=99%,經(jīng)亞組分析及敏感性分析,不能確定異質(zhì)性來源,閱讀原文后考慮可能是研究中常規(guī)組治療方法中他汀類藥物未提及具體用藥種類及用藥劑量。采用RE模型,結(jié)合組優(yōu)于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.53,95%CI(-0.98,-0.09),P<0.000 01](圖6)。

    圖6 結(jié)合組與常規(guī)組三酰甘油的M eta分析

    2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率共有10個(gè)研究[12-16,18,22,24,26,29]報(bào)告了不良反應(yīng)。其中3個(gè)研究[12-13,26]報(bào)告兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)合組有7個(gè)研究[14-16,18,22,24,29]報(bào)告了不良反應(yīng),包括1例黑便,8例皮膚瘙癢、皮疹,2例皮下注射部位瘀斑,1例頭痛,6例胃腸反應(yīng)。常規(guī)組有3個(gè)研究[14-16,18,22,24,29]報(bào)告了不良反應(yīng),包括2例皮膚瘙癢、皮疹,1例皮下注射部位瘀斑,2例心悸,3例頭痛,7例胃腸反應(yīng),1例牙齦出血。所有不良反應(yīng)在休息或經(jīng)對(duì)癥處理后均緩解。異質(zhì)性可以忽略,I2=29%,選擇FE模型,結(jié)合組與常規(guī)組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(0.60,2.05),P>0.05](圖7)。

    圖7 結(jié)合組與常規(guī)組不良反應(yīng)的Meta分析

    3 討論

    由中藥三七制成的血栓通注射液具有擴(kuò)張血管,抗血栓,調(diào)節(jié)總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等作用[30],顯示了良好的臨床效果和應(yīng)用價(jià)值[31-32]。

    本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)單個(gè)結(jié)局分析的結(jié)果顯示,結(jié)合組較常規(guī)組在改善癥狀方面有獨(dú)特功效。高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油3個(gè)指標(biāo)由于異質(zhì)性較大,經(jīng)亞組分析、敏感性分析后,不能確定異質(zhì)性來源,考慮可能是他汀類藥物用藥種類及用藥劑量不同導(dǎo)致的,尚不能證明血栓通注射液在調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油方面有優(yōu)勢。在改善心電圖療效、降低低密度脂蛋白膽固醇水平方面,聯(lián)合應(yīng)用血栓通注射液亦顯示出優(yōu)勢。低密度脂蛋白膽固醇水平降低,可使動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生率、病死率降低[33-35],心電圖療效改善說明患者的心肌缺血得到改善,證明血栓通注射液可以改善心肌缺血,降低心血管危險(xiǎn)因素。血栓通注射液與西藥結(jié)合用于治療心絞痛在癥狀和客觀指標(biāo)上均顯示出較好的療效。

    《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載“三七”有“令人呆悶”“麻舌”等不良反應(yīng),并明確指出有些中藥是有不良反應(yīng)。隨著科技的發(fā)展,中藥制劑從傳統(tǒng)的“丸、散、膏、丹”劑型,發(fā)展至片劑、注射劑等新型劑型。與傳統(tǒng)劑型相比,擴(kuò)大了適應(yīng)證,使用更加便捷。但同時(shí)也增加了不良反應(yīng)發(fā)生的可能。這可能與劑型、工藝、藥物自身原因或操作失誤等原因有關(guān)。19個(gè)研究中有10個(gè)研究報(bào)告了不良反應(yīng),7個(gè)研究發(fā)生了輕微的不良反應(yīng),涉及到消化、神經(jīng)、心血管等多系統(tǒng),結(jié)合組與常規(guī)組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(0.60,2.05),P>0.05]。10個(gè)研究普通存在一些問題,如報(bào)告的不良反應(yīng)不詳細(xì),未對(duì)發(fā)生不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析,與藥物的相關(guān)性分析不到位,存在缺乏長期的藥品安全評(píng)價(jià),缺乏不同年齡段用藥不良反應(yīng)的監(jiān)測等問題。需對(duì)其不良反應(yīng)做進(jìn)一步研究,探討其發(fā)生原因、機(jī)制,制定精確的預(yù)防措施,研制預(yù)試試劑,降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

    本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:①納入的研究多為單中心、小樣本的RCT研究,均未設(shè)盲法,質(zhì)量不高,可能影響結(jié)果的可信度;②干預(yù)措施中涉及的西藥種類較多,且沒有評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與血栓通的相關(guān)性;③各研究的用藥療程、劑量不同,西藥常規(guī)治療未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床異質(zhì)性較大;④納入的19個(gè)RCT均未研究報(bào)告患者的心血管病死率或全因病死率,故無法得知聯(lián)合治療是否能改善患者該項(xiàng)終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo);⑤本研究病例用藥療程一般為14 d,缺乏長期使用血栓通注射液的安全性報(bào)道;⑥中成藥的使用應(yīng)注重辨證論治,如忽略了證候用藥則會(huì)出現(xiàn)“藥不對(duì)證”的情況,從而降低藥物的療效甚至?xí)鸩涣际录陌l(fā)生[36]。本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的文獻(xiàn)研究未充分考慮辨證論治,有可能對(duì)結(jié)局產(chǎn)生影響。

    綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明,結(jié)合組與常規(guī)組相比,可更好地改善心絞痛癥狀、心電圖療效指標(biāo),降低低密度脂蛋白膽固醇。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)可為提高心絞痛的臨床治療效果提供一定參考價(jià)值,但仍存在局限性,在臨床治療中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況,參考本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。

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