原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型與組織學(xué)分型及形態(tài)學(xué)分型的相關(guān)性研究*

蔣銳沅，榮 震，滿婷婷，覃艷春，莫春梅△

1廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧530000；2深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是我國尤其是兩廣地區(qū)較為常見而且預(yù)后較差的惡性腫瘤。目前在世界范圍內(nèi)，據(jù)估計每年約有60萬人被診斷為原發(fā)性肝癌。原發(fā)性肝癌已經(jīng)成為第三位常見的癌癥死亡原因［1］，也是男性第五位常見的惡性腫瘤和女性第七位常見的惡性腫瘤［2］。流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，我國肝癌的發(fā)病與乙型肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、飲水污染及遺傳因素關(guān)系密切。盡管目前對PLC的病因研究眾多，但是PLC的發(fā)病原因仍未完全得到明確，但現(xiàn)有研究表明，PLC的發(fā)病是由于多因素共同參與、肝細(xì)胞組織內(nèi)外環(huán)境長期作用下引起的肝細(xì)胞異常損傷和再生，肝細(xì)胞基因發(fā)生改變，進(jìn)而使肝細(xì)胞發(fā)生異常分化，導(dǎo)致肝癌的發(fā)生［3］。

中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌一直有獨特的優(yōu)勢，尤其是在減輕患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長中生存期等方面，并能在一定程度上起到穩(wěn)定或縮小瘤體的作用，達(dá)到解毒增效的目的。但是目前中醫(yī)治療PLC存在著許多的主觀性，如辨證分型欠客觀化等，因而不同程度地影響了中醫(yī)治療肝癌的效果。目前，肝癌的中醫(yī)證型尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［4］將肝癌分為4種證型，《腫瘤科專病中醫(yī)臨床診治》［5］將PLC分為5種證型，而《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南（2014年版本）》［6］將PLC分為肝郁脾虛證、肝熱血瘀證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證4型。本研究通過采用回顧性研究的方式，采集了327名PLC患者的中醫(yī)證型和組織學(xué)分型、形態(tài)學(xué)分型，通過分析其中醫(yī)證型和組織學(xué)分型、形態(tài)學(xué)分型之間存在的相互關(guān)系，尋求PLC辨證的客觀化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例來源本次研究所有病例均來源于2014年1月至2019年1月在廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科及肝病科住院治療的372名原發(fā)性肝癌患者，其中男219例，女153例；平均年齡（48.34±8.51）歲；病程1～12個月；平均（4.17±1.02）個月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》［7］中PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證屬肝郁脾虛證、肝熱血瘀證、肝膽濕熱證、肝腎陰虛證者；2）均為住院患者；3）年齡18～65歲，性別不限；4）依從性好者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）活動性肝病或轉(zhuǎn)移性肝癌者；2）合有其他腫瘤者；3）妊娠婦女及哺乳期婦女；4）有其他臟器嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；5）住院期間臨床資料及相關(guān)檢查結(jié)果欠缺者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，等級資料采用秩和檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05；兩兩比較采用Bonferroni法，調(diào)整檢驗水準(zhǔn)為α=0.01。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證型頻數(shù)分布肝郁脾 虛 證152例（40.86%）；肝 膽 濕 熱 證69例（18.55%，）肝熱血瘀證72例（19.35%），肝腎陰虛證79例（21.24%）。

2.2 中醫(yī)證型與組織學(xué)分型肝細(xì)胞癌289例，以肝郁脾虛證最為常見；膽管細(xì)胞癌45例，以肝膽濕熱證最為常見；混合型肝癌24例，以肝熱血瘀證最為常見；其他組織學(xué)分型14例，以肝腎陰虛最為常見。見表1。

2.3 中醫(yī)證型與形態(tài)學(xué)分型彌散型肝癌97例，以肝郁脾虛證最為常見；結(jié)節(jié)型肝癌123例，以肝郁脾虛證最為常見；塊狀型肝癌84例，以肝熱血瘀證最為常見；小癌型68例，以肝腎陰虛最為常見。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證型與組織學(xué)分型及形態(tài)學(xué)分型分布關(guān)系 例

3 討論

本次研究所收集的病例以肝郁脾虛證患者最多見，其次為肝膽濕熱證和肝腎陰虛證患者，以肝熱血瘀證的患者最為少見。此類情況發(fā)生的原因可能與以下因素有關(guān)［8］：1）PLC的發(fā)病特點。楊小兵［9］研究發(fā)現(xiàn)，在PLC患者的4種中醫(yī)證型中，肝郁脾虛證多見于肝癌中期且未進(jìn)行任何系統(tǒng)治療者，其中位生存期也最長；肝腎陰虛證和肝膽濕熱證多見于疾病中、晚期或經(jīng)過放化療等系統(tǒng)治療后的患者，患者出現(xiàn)一定的代謝功能障礙，進(jìn)而表現(xiàn)出中醫(yī)證型的變化；肝熱血瘀證多見于晚期肝癌患者，疾病進(jìn)展迅速，臨床癥狀明顯。本次收集病例的證型分布規(guī)律，符合肝癌發(fā)病特點。2）研究對象來源：本次研究對象來自于住院患者。腫瘤的住院患者多具有以下特點：多經(jīng)受過腫瘤的綜合治療；綜合治療的效果不佳或治療后復(fù)發(fā)；極少為相信中醫(yī)者或發(fā)病之初就選擇中醫(yī)者；大部分患者接受過經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)，而經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)會導(dǎo)致患者中醫(yī)證型變?yōu)楦翁撈⑻撟C［10］。本次研究所收集的患者多為肝癌中晚期，故以肝郁脾虛證多見。

目前在PLC患者的臨床診治中，已經(jīng)開始倡導(dǎo)使用多學(xué)科聯(lián)合治療模式。而中醫(yī)藥作為多學(xué)科聯(lián)合治療中不可或缺的重要組成部分，在配合放療、化療及分子靶向治療等療法中能夠起到解毒增效的作用。由于目前臨床中對PLC的中醫(yī)辨證分型缺乏統(tǒng)一有效的臨床標(biāo)準(zhǔn)，因此臨床中各醫(yī)家及組織對此存在一定的爭論。

目前臨床中對PLC的分期采用最多的是與臨床和科研密切相關(guān)的BCLC分期。而BCLC分期所依賴的正是以組織學(xué)、形態(tài)學(xué)和影像學(xué)為基礎(chǔ)的分期方法。因此采用中醫(yī)辨證分型直接與組織學(xué)、形態(tài)學(xué)相結(jié)合的辦法，找到其中存在的關(guān)聯(lián)性能夠在一定程度上增加中醫(yī)辨證分型的客觀性和準(zhǔn)確性，為提高中醫(yī)治療PLC患者的療效提供客觀依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PLC患者中，不同的組織學(xué)分型和不同的形態(tài)學(xué)分型分別對應(yīng)不同的中醫(yī)證型。這可能與患者的發(fā)病原因關(guān)系密切。目前，中醫(yī)認(rèn)為肝癌的發(fā)生與患者感受濕熱邪毒、長期飲食不節(jié)、嗜酒過度以及七情內(nèi)傷等因素有關(guān)［11］。肝癌的發(fā)生主要是由于機(jī)體正氣虧虛引起的機(jī)體防御功能不足所致。《醫(yī)宗必讀·積聚》有“積之成也，正氣不足，而后邪氣距之”的相關(guān)論述，說明肝癌的主要病機(jī)是正氣虧虛后，邪氣乘襲，蘊結(jié)于肝，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟的氣機(jī)不暢，血行受阻，痰瘀互結(jié)，形成痞塊，化生癌毒，導(dǎo)致PLC發(fā)生。因此，正氣不足是PLC發(fā)生的首要因素。而正氣不足之后所導(dǎo)致的肝氣郁結(jié)，是PLC發(fā)生的次要因素。因此在PLC患者中，肝郁脾虛證成為高發(fā)證型也是和PLC的病因病機(jī)密切相關(guān)的?，F(xiàn)代人長期熬夜、嗜食辛辣等多種不合理的生活習(xí)慣，導(dǎo)致肝腎陰血及陰液不足，而肝臟的生理特性為“體陰而用陽”，當(dāng)肝臟的陰血及陰液不足時會導(dǎo)致肝臟“用陽”的生理特性功能出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)出肝氣郁結(jié)和血行受阻等病理特點，進(jìn)而化生肝癌。此外，肝膽濕熱與氣候濕熱和乙肝病毒的感染關(guān)系密切，兩廣地區(qū)濕熱的氣候加上PLC患者本身脾胃虛弱，導(dǎo)致患者體內(nèi)濕氣淤積無法排除體外，加上乙肝病毒等病理性產(chǎn)物的影響導(dǎo)致肝膽濕熱證的出現(xiàn)。而肝腎陰虛證多見于特殊組織學(xué)類型的肝癌患者，例如纖維板層型肝癌。此類患者多是由于肝腎陰虛引起的藏血功能失常，進(jìn)而使得疏布陽氣功能障礙，導(dǎo)致陽氣拂郁，進(jìn)而化生“怪病”。肝熱血瘀證，主要是由于肝主藏血，膽藏相火，當(dāng)出現(xiàn)肝臟的疏泄功能失調(diào)時，就會表現(xiàn)出氣滯血瘀，加上膽腑作為肝臟的子腑，膽腑所藏的相火無法正常溫煦機(jī)體組織，導(dǎo)致此類證型肝癌發(fā)生。

在組織學(xué)分型與中醫(yī)證型的相關(guān)性研究中，我們發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌患者中以肝郁脾虛證最為多見。由于肝細(xì)胞癌患者的中醫(yī)病機(jī)多是由于脾氣虧虛，無力運化濕邪，加上土虛木郁，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，血行受阻，使得多種病理性產(chǎn)物在肝臟堆積日久，導(dǎo)致肝細(xì)胞的增殖分化發(fā)生異常［12］，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。張效霞等［13］認(rèn)為，健脾理氣法是治療肝癌的有效方法，并主張通過選用健脾理氣藥和抗癌藥治療肝郁脾虛證肝細(xì)胞癌。而臨床中膽管細(xì)胞癌的患者以肝膽濕熱證多見。膽作為重要的消化器官，與脾胃關(guān)系密切。當(dāng)脾胃功能受限時，膽汁的疏泄和膽腑生理功能受到影響。因此當(dāng)脾胃消化功能受限時，濕氣內(nèi)蘊導(dǎo)致脾胃運化功能異常，進(jìn)而使得膽汁的疏泄功能也發(fā)生異常，導(dǎo)致多種病理性產(chǎn)物蘊結(jié)膽腑，促使膽管細(xì)胞癌的發(fā)生。肝熱血瘀證多見于混合型肝癌患者，肝主藏血，膽藏相火，當(dāng)出現(xiàn)肝臟的疏泄功能失調(diào)時就會表現(xiàn)出氣滯血瘀，加上膽腑作為肝臟的子腑，膽腑所藏的相火無法正常溫煦，導(dǎo)致混合型肝癌的發(fā)生。肝腎陰虛證多見于特殊組織學(xué)類型的肝癌患者，此類患者由于先天稟賦不足或后天生活失調(diào)導(dǎo)致素體腎水不足，無法化生足夠的陽氣，導(dǎo)致陰氣過剩，進(jìn)而使得“陰成形”的病理表現(xiàn)太過，加上肝癌的陰血和陰津的不足，肝“體陰”功能失調(diào)，導(dǎo)致無法正常疏布陽氣，導(dǎo)致特殊類型肝癌患者的產(chǎn)生。

原發(fā)性肝癌的形態(tài)學(xué)類型與中醫(yī)證型具有十分密切的關(guān)系，在研究中我們發(fā)現(xiàn)，不同證型的PLC患者中表現(xiàn)出了不同的形態(tài)學(xué)特點。其中肝郁脾虛證患者以彌散型肝癌和結(jié)節(jié)型的形態(tài)學(xué)特點多見，可能是由于肝郁脾虛的患者由于肝氣郁結(jié)于肝臟而表現(xiàn)出的彌散性和結(jié)節(jié)性的特點，導(dǎo)致多種病理性產(chǎn)物堆積，生成肝癌。而且大部分結(jié)節(jié)型和彌散型肝癌的患者由于難以做到手術(shù)切除，多選擇以動脈化療栓塞術(shù)作為首選治療方式，而其使用不同材料栓塞肝動脈的方式會導(dǎo)致肝臟的血行受阻，也可能導(dǎo)致患者證型轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡羝⑻撟C［14］。而塊狀型肝癌的患者多以肝熱血瘀證多見，由于肝熱血瘀證的患者表現(xiàn)出肝熱的特點，導(dǎo)致此類患者的腫瘤具有較高的細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）［15］，表現(xiàn)為腫瘤組織的體積較大，出現(xiàn)塊狀型肝癌尤其是巨塊型肝癌。而小癌型肝癌的患者以肝腎陰虛證多見，原因可能由于此類患者以正虛的證候多見，腫瘤組織生長緩慢，腫瘤組織體積小所導(dǎo)致的。

總之，原發(fā)性肝癌是機(jī)體正氣不足，多種病理產(chǎn)物相互膠著的產(chǎn)物。由于《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“陽化氣，陰成形”的相關(guān)論述，由此可見腫瘤的發(fā)生是陽氣不足，不能維持正常的生理活動需要，進(jìn)而導(dǎo)致陽不化氣，使得陰成形太過的結(jié)果。因此在中醫(yī)藥治療腫瘤的時候應(yīng)該重視扶助患者的陽氣，尤其是腎陽與脾陽。脾胃作為后天的氣血生化之源，可以旺氣血，維持陽氣生化之源。雖然肝癌發(fā)展到一定的病理階段可以出現(xiàn)瘀血、熱毒、痰邪等多種兼夾證，但是通過辨證地使用活血化瘀、清熱解毒等多種方法，能夠協(xié)助陽氣流動，防止“陰成陽形”，因此，顧護(hù)陽氣和正氣是PLC治療的根本［16］。

原發(fā)性肝癌的中醫(yī)辨證分型的客觀化是一個復(fù)雜的問題，通過將原發(fā)性肝癌與組織學(xué)類型和形態(tài)學(xué)分型有機(jī)的結(jié)合，能夠在一定程度上提高中醫(yī)辨證的客觀性和準(zhǔn)確性。從中醫(yī)角度而言，組織學(xué)類型和形態(tài)學(xué)類型都是機(jī)體內(nèi)多種病因病機(jī)起作用的結(jié)果，也是可以用來指導(dǎo)中醫(yī)辨證分型的中藥客觀化指標(biāo)。目前原發(fā)性肝癌的中醫(yī)辨證分型的客觀化研究仍然處于探索階段，本研究通過對已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相關(guān)結(jié)果進(jìn)行分析，提出思路，希望為今后的相關(guān)研究提供參考。