肌少癥對(duì)退變性脊柱疾病診療影響的研究進(jìn)展

侯曉飛 孔超 王瑋 魯世保

肌少癥是一種與增齡相關(guān)的進(jìn)行性、全身肌量減少和( 或 ) 肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退，是公認(rèn)的一種老年綜合征[1]。Rosenberg 等[2]在 1989 年首次提出肌少癥的概念，目前已發(fā)表的相關(guān)研究表明肌少癥可影響多種疾病的治療效果[3-4]。

脊柱生物力學(xué)平衡和正常功能的維持有賴于骨性結(jié)構(gòu)以及椎旁肌肉共同作用[5-6]。雖然已有文獻(xiàn)研究表明肌少癥與脊柱退變疾病的發(fā)生和進(jìn)展具有相關(guān)性，但兩者之間的具體作用機(jī)制仍不明確。肌少癥對(duì)退變性脊柱疾病治療臨床效果的影響仍不清楚。筆者擬對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析，總結(jié)肌少癥與退變性脊柱疾病脊柱力線的相關(guān)性，及其對(duì)退變性脊柱疾病治療效果的影響。

一、肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

歐洲肌少癥工作組 ( European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP ) 于 2010 年提出肌少癥可操作的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。隨后，EWGSOP 在 2018年更新了肌少癥定義和診斷策略[7]。根據(jù)最新版診斷標(biāo)準(zhǔn)，肌少癥的診斷需要從測(cè)量肌肉量 [ 雙光能 X 線吸收法( dual-energy X-ray absorptiometry，DXA ) 或生物電阻分析( bioelectrical impedance analysis，BIA ) ]、肌肉力量 ( 握力測(cè)量 ) 和肌肉功能 ( 步速或簡(jiǎn)易機(jī)體功能評(píng)估法 ) 等 3 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行定量測(cè)量。將每項(xiàng)評(píng)分與健康年輕人比較。具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為，行走 5 m，步速 ≤ 0.8 m / s；手握力男性 <27 kg，女性 < 16 kg。DXA 法測(cè)量四肢肌肉指數(shù)，女性 <6 kg / m2，男性 < 7 kg / m2。如果僅有肌肉量減少，被稱為肌少癥前期；如果肌量減少伴肌力下降或伴肌肉功能減退，可被診斷為肌少癥；嚴(yán)重肌少癥是指同時(shí)存在肌量減少、肌力和肌肉功能的下降。EWGSOP 提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)是臨床工作，科研中最被廣泛應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)，研究結(jié)果顯示，具有良好的預(yù)測(cè)不良事件發(fā)生能力[8]。2011 年，國(guó)際肌少癥研究組 ( International Working Group on Sarcopenia，IWGS ) 提出其診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用 DXA 對(duì)肌量進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算四肢骨骼肌指數(shù) ( appendicular skeletal muscle mass index，ASMI ) = 四肢骨骼肌重量 ( kg ) / 身高2( m2)。若男性 ASMI ≤ 7.23 kg / m2，女性 ASMI ≤ 5.67 kg / m2，同時(shí)合并步速 < 1 m / s，可診斷為肌少癥。2018 年國(guó)際肌少癥研究組提出了新的診療指南，推薦參考目前國(guó)際上已經(jīng)發(fā)表的、客觀的、操作性強(qiáng)的測(cè)量工具診斷肌少癥，目前使用較為普遍的診斷工具是 EWGSOP 制定的工具，具有較高的靈敏度及特異度 ( > 80% )[9]。

亞洲肌少癥工作組 ( Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS ) 于 2014 年首次提出了亞洲人群肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。2019 年 AWGS 又對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了更新，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[11]：關(guān)于肌量測(cè)量，利用 DXA 測(cè)定 ASMI，男性 < 7.0 kg / m2，女性 < 5.4 kg / m2；或 BIA 測(cè)定 ASMI，男性 < 7.0 kg / m2，女性 < 5.7 kg / m2可被判定為肌量減少。關(guān)于機(jī)體功能測(cè)量，6 m 步行速度 < 1.0 m / s，或5 次起坐時(shí)間 ≥ 12 s，或簡(jiǎn)易體能測(cè)量表 ( short physical performance battery，SPPB ) ≤ 9。對(duì)于肌肉力量測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)為，男性 < 26 kg，女性 < 18 kg。若骨骼肌含量減少同時(shí)合并肌力下降或軀干功能下降可被診斷為肌少癥；若骨骼肌含量減少同時(shí)合并肌肉力量下降和軀干功能下降則可被診斷為嚴(yán)重肌少癥。

我國(guó)專家于 2016 年提出國(guó)內(nèi)肌少癥共識(shí)[12]。共識(shí)推薦首先進(jìn)行步速測(cè)試。若步速 ≤ 0.8 m / s，進(jìn)一步測(cè)量肌量；若步速 > 0.8 m / s，進(jìn)一步測(cè)優(yōu)勢(shì)手握力。若優(yōu)勢(shì)手握力正常 ( 男性 > 25 kg，女性 > 18 kg )，則無(wú)肌少癥；若優(yōu)勢(shì)手握力低于正常，則進(jìn)一步測(cè)量肌量。若肌量正常，則排除肌少癥；若肌量降低 ( 男性 ASMI < 7.26 kg / m2，女性 ASMI < 5.45 kg / m2)，則診斷為肌少癥。以上對(duì)于肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)的比較見表 1。

表1 各肌少癥研究小組肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比Tab.1 Comparison of the diagnostic criteria of sarcopenia in various research groups

除了具體數(shù)值略有不同外，EWGSOP 提出的診斷流程和標(biāo)準(zhǔn)是目前最被廣泛接受。EWGSOP 提出的診斷流程及標(biāo)準(zhǔn)最全面、最詳細(xì)。2018 年 EWGSOP 提出新的診斷流程，與之前相比，新版更注重肌肉力量評(píng)估，是對(duì)肌少癥本質(zhì)認(rèn)識(shí)的深化。IWGS 提出的指南則具有更廣泛適用性；國(guó)內(nèi)指南側(cè)重于篩查，逐步對(duì)肌少癥進(jìn)行診斷。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)肌少癥研究仍較少，數(shù)據(jù)有限，目前主要肌少癥研究數(shù)據(jù)仍是參考國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)老年醫(yī)學(xué)專家提出的專家共識(shí)推薦首先進(jìn)行步速測(cè)試，然后再進(jìn)行握力及肌肉量測(cè)定。這種診斷流程上的差異是否會(huì)對(duì)肌少癥的診斷造成影響尚不清楚，還需要進(jìn)一步研究。

二、肌少癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程及對(duì)疾病影響

肌少癥是與增齡相關(guān)，由環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，多種風(fēng)險(xiǎn)因素和機(jī)制參與其發(fā)生[13-14]。骨骼肌穩(wěn)態(tài)需要在肌肉肥大和再生之間保持平衡。機(jī)體衰老能夠干擾骨骼肌穩(wěn)態(tài)，引起肌肉蛋白質(zhì)合成代謝和分解代謝途徑失衡，導(dǎo)致骨骼肌整體丟失[15]。細(xì)胞層面的改變主要是Ⅱ 型肌纖維大小降低，數(shù)量減少。這是由于肌纖維隨著增齡逐漸由 Ⅱ 型轉(zhuǎn)變?yōu)?Ⅰ 型，肌肉內(nèi)部及肌肉間隙脂肪浸潤(rùn) ( 肌脂肪變性 )，Ⅱ 型纖維衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少等因素共同引起[16]。

未經(jīng)治療的肌少癥給個(gè)人、社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，因此對(duì)肌少癥進(jìn)行及時(shí)、合理的診治非常重要[17]。肌少癥會(huì)增加老年人跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[18]；損害患者的日?；顒?dòng)能力[19]；并與心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病[20]和認(rèn)知障礙等疾病發(fā)生密切相關(guān)[21]。肌少癥還可引起或加重患者行動(dòng)障礙，使患者失獨(dú)立性生活能力而需要長(zhǎng)期護(hù)理[22]，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[23]，甚至死亡[24]。目前已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn)表明，肌少癥對(duì)腫瘤術(shù)后、器官移植術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸也有較好的預(yù)測(cè)作用[25]。

三、退變性脊柱疾病患者肌少癥發(fā)病率及對(duì)癥狀影響

1. 退變性脊柱疾病人群中肌少癥發(fā)病率：Park 等[26]對(duì)腰椎管狹窄癥患者進(jìn)行了有關(guān)肌少癥的對(duì)照研究，作者采用 AWGS 推薦的參考標(biāo)準(zhǔn)，以握力及 BIA 測(cè)定的四肢肌肉指數(shù)，判斷是否存在肌少癥，結(jié)果提示腰椎管狹窄癥患者的肌少癥發(fā)生率高于對(duì)照組 ( 24%vs.12% )，且肌少癥患者行走計(jì)時(shí)測(cè)試及 Oswestry 功能障礙指數(shù) ( oswestry disability index，ODI ) 的評(píng)分均差于非肌少癥腰椎管狹窄癥患者。Eguchi 等[27]對(duì) 40 例老年女性退變性側(cè)凸及腰椎管狹窄癥患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)退變性側(cè)凸患者肌少癥發(fā)生率明顯高于腰椎管狹窄癥患者 ( 47%vs.16% )，軀干骨骼肌指數(shù)與脊柱矢狀位平衡 ( sagittal vertical axis，SVA )、骨盆傾斜角 ( pelvic tilt，PT )、腰椎側(cè)凸角、椎體旋轉(zhuǎn)角顯著負(fù)相關(guān)，與骨密度 - 顯著正相關(guān)，四肢骨骼肌指數(shù)與 Roland-Morris 殘障問(wèn)卷評(píng)分明顯負(fù)相關(guān)。作者推測(cè)骨骼肌指數(shù)降低可以導(dǎo)致軀干前傾 ( SVA 增加 )，骨盆后旋 ( PT 增加 )，腰椎側(cè)凸角度增加，椎體旋轉(zhuǎn)增加，患者腰痛癥狀加重。但文章作者只是以四肢肌肉指數(shù)判定是否存在肌少癥，未采用完整的肌量、肌力及功能綜合評(píng)估。

雖然上述文獻(xiàn)結(jié)果均表明退變性腰椎疾病患者肌少癥發(fā)生率高于對(duì)照組，但需要指出的是兩篇文獻(xiàn)納入病例仍較少，未來(lái)還需要大宗、多中心、統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究方案確定退變性脊柱疾病肌少癥的發(fā)生率。

2. 肌少癥對(duì)脊柱力線及患者癥狀的影響：Ohyama等[28]嚴(yán)格按照亞洲肌少癥工作小組建議的診斷流程對(duì)126 例骨科門診患者進(jìn)行肌少癥判斷，發(fā)現(xiàn)在脊柱骨盆不匹配且合并肌少癥的患者，SVA 和 TK 明顯大于非肌少癥患者。這提示在脊柱骨盆不匹配的患者中，肌少癥不能夠使胸椎后凸角充分減小以代償脊柱畸形。Koshimizu 等[29]以四肢肌肉指數(shù)為肌少癥判斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)行頸椎后路單開門手術(shù)的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥患者相比，肌少癥患者術(shù)后 C2～7SVA 更大，術(shù)后恢復(fù)更差，作者推測(cè)由于沒(méi)有活動(dòng)良好的頸椎曲度而影響了臨床治療效果。Kim 等[30]對(duì) 108 例退變性脊柱疾病的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，合并脊柱失衡的患者，腰大肌橫截面積，腰部后伸力量更差，肌肉脂肪浸潤(rùn)更嚴(yán)重。腰大肌橫截面積與骨盆傾斜角和腰椎前凸角度相關(guān)。Wada 等[31]通過(guò)對(duì) 72 例腰椎管狹窄癥患者進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥不僅會(huì)影響患者生理功能，也會(huì)加重患者疼痛災(zāi)難化感受程度。該研究中使用肌肉指數(shù)一個(gè)指標(biāo)判斷是否患者合并有肌少癥。雖然僅有少數(shù)幾篇文獻(xiàn)，但結(jié)論均表明肌少癥會(huì)對(duì)脊柱力線產(chǎn)生一定影響，未來(lái)需進(jìn)一步探究?jī)烧咧g的相互作用機(jī)制。

3. 肌少癥對(duì)退變性脊柱疾病手術(shù)效果的影響：雖然目前已有大量文獻(xiàn)研究肌少癥與退變性脊柱疾病相關(guān)性，但肌少癥是否對(duì)脊柱手術(shù)療效產(chǎn)生影響尚存爭(zhēng)議。Inose等[32]對(duì) 91 例腰椎管狹窄癥的老年患者 ( 平均年齡 73.8 歲 )肌少癥發(fā)生率及與手術(shù)療效相關(guān)性進(jìn)行分析，作者以 ASMI< 7.0 ( 男性 ) 和 5.4 ( 女性 ) 為肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)在末次隨訪時(shí)，肌少癥組患者無(wú)論是 JOA 評(píng)分還是恢復(fù)率都差于非肌少癥患者。Eguchi 等[33]對(duì) 34 例平均 74.4 歲的老年女性因腰椎管狹窄癥而行減壓手術(shù)的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌少癥及 PT 后旋是術(shù)后腰背部殘留疼痛的預(yù)測(cè)因素，作者采用的肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為 DXA 測(cè)量的骨骼肌指數(shù)< 5.46，其報(bào)告納入患者肌少癥發(fā)生率為 6.5%。Bokshan等[34]對(duì) 46 例因不同脊柱疾病 ( 椎管狹窄，退變性側(cè)凸，硬膜外膿腫等 ) 而行胸腰段手術(shù)的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，合并肌少癥的患者住院時(shí)長(zhǎng)是非肌少癥患者的 1.7 倍；住院期間并發(fā)癥是 3 倍；出院后更可能需要進(jìn)一步康復(fù)等治療。作者認(rèn)為肌少癥是預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的有效手段，但作者對(duì)肌少癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)也只是根據(jù)腰大肌橫截面積。

Charest-Morin 等[35]分析了 102 例因退變性脊柱疾病而行胸腰椎手術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)肌少癥并不是發(fā)生圍術(shù)期并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。需要提出的是文章中作者并沒(méi)有以年輕人椎旁肌面積作為參照，僅是以腰大肌和椎旁肌橫斷面積作為肌少癥的判斷標(biāo)準(zhǔn)。Toyoda 等[36]對(duì) 130 例因腰椎管狹窄癥而行微創(chuàng)減壓手術(shù)的患者進(jìn)行回顧分析，作者根據(jù)亞洲肌少癥工作小組提出的指南標(biāo)準(zhǔn)肌少癥肌肉指數(shù)( 男性 < 7.0，女性 < 5.7 )，手握力 ( 男性 < 26 kg，女性 <18 kg ) 或步速 ( < 0.8 m / s ) 診斷為肌少癥。肌少癥前期是指只有肌肉指數(shù)符合標(biāo)準(zhǔn)。Toyoda 等發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者和肌少癥前期患者占患者總?cè)藬?shù)一半以上，但合并肌少癥和處于肌少癥前期并不會(huì)影響微創(chuàng)手術(shù)臨床效果。

由上述文獻(xiàn)可見，合并肌少癥是否會(huì)影響脊柱術(shù)后功能恢復(fù)，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果并不一致。造成這種差異的原因可能有：( 1 ) 每項(xiàng)研究所關(guān)注的疾病不同，研究之間可比性較差；( 2 ) 每項(xiàng)研究所采取的判定肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。因此，為了明確肌少癥對(duì)脊柱手術(shù)預(yù)后的影響，需要建立起公認(rèn)的脊柱疾病患者的肌少癥判定標(biāo)準(zhǔn)和流程。

四、肌少癥的干預(yù)措施及療效

目前肌少癥的干預(yù)主要集中在 3 個(gè)方面：運(yùn)動(dòng)療法，合理的營(yíng)養(yǎng)支持和藥物治療。運(yùn)動(dòng)療法是增加肌量和肌力最為有效手段之一。合理的抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加骨骼肌蛋白質(zhì)的合成，增加骨骼肌纖維的橫截面積，改善肌量和肌功能。對(duì)老年人進(jìn)行規(guī)律全身抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，短期內(nèi)可以克服肌肉質(zhì)量的下降[37]?？棺柽\(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增加肌肉組織中衛(wèi)星細(xì)胞含量，而衛(wèi)星細(xì)胞在一定條件下可以轉(zhuǎn)化為骨骼肌細(xì)胞。老年人合適運(yùn)動(dòng)方式的選擇需要因人而異。可采用主動(dòng)運(yùn)動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)方式，增加肌量和肌力，改善運(yùn)動(dòng)能力和平衡能力，對(duì)于不適宜運(yùn)動(dòng)的老年人也可用全身肌肉電刺激法來(lái)糾正肌少癥[38]。

蛋白質(zhì)合成與分解平衡在維持骨骼肌質(zhì)量和正常功能過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。由于大部分老年人蛋白質(zhì)攝入不足，因此老年人在日常生活中補(bǔ)充合理的蛋白質(zhì)或氨基酸非常重要[39]。目前研究表明乳清蛋白是肌少癥患者最佳的蛋白補(bǔ)充劑選擇[40]。乳清蛋白易消化吸收，能夠?yàn)榧∪馓峁└玫暮铣稍?。此外，乳清蛋白含豐富的谷胱甘肽生成前體。谷胱甘肽具有幫助細(xì)胞抵抗氧化應(yīng)激、解毒、抗癌、蛋白功能的翻譯后調(diào)控多種生理功能，維持免疫系統(tǒng)功能等[41]。

有研究表明補(bǔ)充優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，尤其是部分必需支鏈氨基酸 ( 亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸 ) 是糾正肌少癥的重要措施。亮氨酸不僅是合成蛋白質(zhì)的原料，還調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，是對(duì)肌肉影響最為重要的氨基酸。老年人補(bǔ)充亮氨酸后，骨骼肌蛋白合成增加、肌肉功能也得到提升[42]。羥甲基丁酸等蛋白合成促進(jìn)劑在一定程度上也能夠防治肌少癥[43]。

盡管前期已做了大量研究工作，目前臨床上還沒(méi)有用于治療肌少癥的一線藥物。維生素 D 缺乏在肌少癥、低握力患者中較普遍，但目前有關(guān)維生素 D 對(duì)肌少癥治療效果的證據(jù)很少[44]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)肌少癥的藥物干預(yù)證據(jù)確定性非常低，因此不推薦將藥物作為一線治療方案[45]。其它一些潛在的藥物如生長(zhǎng)激素、肌肉生長(zhǎng)抑制素或活化素 Ⅱ 受體抗體等，僅有少數(shù)研究顯示這些藥物可能與增加肌肉質(zhì)量、力量等相關(guān)，尚無(wú)足夠的證據(jù)證明這些藥物可用于肌少癥的治療。

五、展望

由各個(gè)肌少癥研究小組推出的診療指南可以看出，行走能力對(duì)于判斷患者是否存在肌少癥以及肌少癥的嚴(yán)重程度具有重要意義。而退變性脊柱疾病本身就可影響患者行走能力，這是否會(huì)導(dǎo)致退變性脊柱疾病患者中肌少癥的診斷率出現(xiàn)假陽(yáng)性？因此指南所推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適用于退變性腰椎疾病患者肌少癥評(píng)估仍值得商榷。

部分研究以 L3水平椎旁肌肉橫截面積作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[35-36]。目前已有文獻(xiàn)研究表明[46-47]，脊柱退變性疾病可導(dǎo)致神經(jīng)受壓節(jié)段以下出現(xiàn)椎旁肌萎縮，脊柱畸形也可引起椎旁肌萎縮。因此，若不對(duì)所研究的退變性脊柱疾病進(jìn)行細(xì)化 ( 是否存在脊柱畸形，L3節(jié)段神經(jīng)是否受壓 )，單純以 L3水平椎旁肌肉面積作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)能否準(zhǔn)確反應(yīng)患者全身肌少癥的狀態(tài)？

總體來(lái)說(shuō)，雖然已有作者關(guān)注肌少癥對(duì)退變性脊柱疾病病程和臨床治療效果影響，但研究主要是單中心回顧性研究為主，納入病例數(shù)仍較少，而且診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。未來(lái)還需設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯棵鞔_肌少癥在退變性脊柱疾病中的具體作用。