降鈣素原與骨髓移植后菌血癥患者感染菌群特點(diǎn)及預(yù)后的相關(guān)性

李珊珊 鮑會(huì)漳 孫 意 王春燕 賈 玫

(北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科, 北京 100044)

目前，菌血癥仍然是造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplant,HSCT)感染并發(fā)癥的主要原因之一，約5%～10%的自體造血干細(xì)胞移植受體和20%～30%的異體造血干細(xì)胞移植受體發(fā)生感染[1]。HSCT患者長(zhǎng)期處于粒細(xì)胞缺乏，黏膜屏障受損，大劑量應(yīng)用免疫抑制劑的狀態(tài)，極易發(fā)生血流感染[2]。菌血癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)，但有一些局限性，例如，盡管臨床上表現(xiàn)為典型的膿毒血癥[3]，但仍有很大比例的患者血培養(yǎng)呈陰性；血培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)耗時(shí)較長(zhǎng)，不能及早提供給臨床醫(yī)師準(zhǔn)確的結(jié)果。眾所周知，適當(dāng)和及時(shí)的抗菌治療是菌血癥治療成功的關(guān)鍵[4]。近年，生物標(biāo)志物作為指導(dǎo)抗生素治療決策的一種有效方法，可幫助醫(yī)生更適當(dāng)?shù)厥褂每股亍＝碘}素原(procalcitonin,PCT)作為一種生物標(biāo)志物，具有很好的特異性，可以區(qū)分細(xì)菌性和非細(xì)菌性炎癥[5]?？紤]到大劑量化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)和全身照射引起的免疫抑制，接受HSCT的患者菌血癥的后果可能是不可預(yù)測(cè)的[6]。本研究以骨髓移植后菌血癥患者為研究對(duì)象，分析其感染菌群的特點(diǎn)，PCT與感染菌群及預(yù)后的相關(guān)性，以期早期指導(dǎo)臨床診療，提高患者的生存質(zhì)量及生存率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年10月至2020年5月，北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科197例住院患者(男性127人，女性70人)為研究對(duì)象。所有患者因各種血液病而接受了異體骨髓移植手術(shù)，且手術(shù)后均受到感染，血培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性。該研究經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)2018phb155-01)，并獲得所有患者的知情同意。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

所有血液標(biāo)本都在患者發(fā)熱12 h內(nèi)采集，發(fā)熱標(biāo)準(zhǔn)是患者體溫(腋窩溫度)超過(guò)37.7 ℃以上且時(shí)間大于1 h。使用美國(guó)BD公司FX400自動(dòng)血液培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)血液樣本。如果5 d后沒(méi)有生長(zhǎng)，則認(rèn)定血培養(yǎng)結(jié)果是陰性。使用德國(guó)羅氏診斷有限公司E411免疫分析儀檢測(cè)PCT濃度。使用西班牙Werfen公司ACL TOP700分析儀檢測(cè)D-二聚體(D-Dimer)濃度。使用美國(guó)Beckman公司AU5832全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清各生物化學(xué)指標(biāo)。使用日本Sysmex公司XN-20血球儀檢測(cè)血常規(guī)項(xiàng)目。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件，數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，用M(P25,P75)表示，兩組之間中位數(shù)的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間構(gòu)成比較采用χ2檢驗(yàn)；采用 Kaplan-Meier 生存曲線分析PCT與患者預(yù)后的相關(guān)性，COX回歸分析各因素與感染結(jié)局的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨髓移植菌血癥患者炎癥指標(biāo)的特點(diǎn)

根據(jù)患者是否粒細(xì)胞缺乏將患者分為兩組，粒細(xì)胞缺乏組患者年齡明顯高于非粒細(xì)胞缺乏組，而兩組性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；炎癥指標(biāo)PCT在粒細(xì)胞缺乏組明顯高于非粒細(xì)胞缺乏組;而D-Dimer在粒缺乏組明顯低于非粒細(xì)胞缺乏組；生物化學(xué)指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)在粒細(xì)胞缺乏患者組比非粒細(xì)胞缺乏組患者降低；組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。根據(jù)骨髓移植菌血癥患者感染后菌群的不同，分為革蘭陰性菌感染組、革蘭陽(yáng)性菌感染組、真菌組。表2示PCT在革蘭陰性菌感染組最高，革蘭陽(yáng)性組最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 粒細(xì)胞缺乏患者與非粒細(xì)胞缺乏患者各項(xiàng)指標(biāo)的比較

表2 骨髓移植菌血癥患者 PCT在革蘭陰性菌感染組、革蘭陽(yáng)性菌感染組、真菌組3組的比較

2.2 PCT在骨髓移植菌血癥患者不同感染部位的特點(diǎn)

骨髓移植菌血癥患者感染部位主要集中在肺部、肛周、消化系統(tǒng)，具有明顯的異于其他疾病引起的菌血癥的感染部位特點(diǎn)(表3)。肺部、消化系統(tǒng)和肛周感染的患者PCT濃度較高，可能與這些部位感染革蘭陰性菌較多有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)根據(jù)是否有具體的感染部位進(jìn)一步將患者分為2組，PCT在2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。故PCT比較難區(qū)分骨髓移植后菌血癥患者的感染部位。

表3 骨髓移植菌血癥患者的感染部位分布及PCT 在不同感染部位的比較

表4 骨髓移植菌血癥患者在不同感染部位 PCT的比較

2.3 PCT與骨髓移植菌血癥患者預(yù)后的相關(guān)性。

根據(jù)本次感染后患者預(yù)后情況(好轉(zhuǎn)出院或死亡)，將患者分為好轉(zhuǎn)出院組(158例)和死亡組(39例)，分析2組患者的感染指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及心力衰竭指標(biāo)的特點(diǎn)。表5顯示，好轉(zhuǎn)出院組患者的感染指標(biāo)PCT、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)、

表5 好轉(zhuǎn)出院組患者及死亡組患者的各炎癥指標(biāo)及生物化學(xué)指標(biāo)的比較

D-Dimer明顯低于死亡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝功能指標(biāo)如門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase，AST)、ALT、LDH、磷酸激酶(creatine kinase，CK)等，好轉(zhuǎn)出院組明顯低于死亡組；白蛋白(albumin,ALB)好轉(zhuǎn)出院組高于死亡組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即好轉(zhuǎn)出院組的肝功能明顯低于死亡組。好轉(zhuǎn)出院組腎功能指標(biāo)血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌肝(creatinine,CRE)，明顯低于死亡組；好轉(zhuǎn)出院組心力衰竭指標(biāo)腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)也明顯低于死亡組。

以骨髓移植后菌血癥患者PCT中位數(shù)為界點(diǎn)，當(dāng)PCT<0.801 ng/mL時(shí)，骨髓移植菌血癥患者感染后生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，死亡病例數(shù)明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。進(jìn)一步對(duì)本次感染死亡病例進(jìn)行多因素的COX回歸分析，由表6得知，PCT、CRE及感染革蘭陰性菌是造成骨髓移植后感染死亡的危險(xiǎn)因素，ALB是其保護(hù)因素,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尤其是革蘭陰性菌感染是造成死亡的主要危險(xiǎn)因素(HR：3.729,95%CI：1.001～13.888，P=0.05)，而與是否粒細(xì)胞缺乏和感染部位無(wú)關(guān)。

圖1 Kaplan-Meier 生存曲線提示了PCT與骨髓移植后菌血癥患者預(yù)后的相關(guān)性Fig.1 Kaplan-Meier survival plot showed proportion of survivors with a risk of bacterial infectionPCT: procalcitonin; Median of PCT: 0.801 ng/mL.

表6 本次感染病死率相關(guān)因素的COX回歸分析

3 討論

目前，在粒細(xì)胞缺乏患者中廣泛用于檢測(cè)的生物標(biāo)志物有PCT和C反應(yīng)蛋白[7]。盡管如此，在粒細(xì)胞減少患者中使用生物標(biāo)志物仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)顯示這些生物標(biāo)志物在HSCT患者中的診斷和臨床意義[8]。先前的研究[9-10]表明，生物標(biāo)志物在特殊人群中并不是同樣有效的，這就需要在不同人群有不同的臨界值。革蘭陰性病原體引起菌血癥，影響世界各地的移植中心，因此，根據(jù)最近微生物的轉(zhuǎn)變[11]，生物標(biāo)志物在HSCT患者中的應(yīng)用應(yīng)該重新評(píng)估。

本實(shí)驗(yàn)研究表明，無(wú)論骨髓移植后菌血癥的患者是否粒細(xì)胞缺乏，PCT在革蘭陰性菌感染組明顯高于革蘭陽(yáng)性菌感染組。這與較多的研究[12-13]結(jié)果是一致的。Liu等研究[12]表明在膿毒癥患者中，感染革蘭陰性菌組的PCT明顯高于感染革蘭陽(yáng)性菌組(23.64 ng/mLvs6.18 ng/mL,P<0.001)。Leli等[13]的研究表明，在1 949例血培養(yǎng)陽(yáng)性的血流感染患者中，革蘭陰性菌感染組PCT的中位數(shù)13.8(3.4,44.1) ng/mL明顯高于革蘭陽(yáng)性菌感染組2.1,(0.6,7.6) ng/mL和真菌感染組0.5(0.4,1) ng/mL (P<0.000 1)。骨髓移植患者肛周及消化系統(tǒng)是患者感染最多的部位。一方面因?yàn)楣撬枰浦不颊咻^長(zhǎng)時(shí)間處于粒細(xì)胞減少的狀態(tài)，自身免疫力低下[14]；另一方面因?yàn)楣撬枰浦不颊咔捌诮?jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間化療等治療，破壞了消化道黏膜的完整性，易造成感染[15]。有文獻(xiàn)[16]顯示，PCT不但可以區(qū)分感染的菌群，還可以相對(duì)區(qū)分感染部位。這可以用不同病原體的定植地點(diǎn)不同來(lái)解釋。有些感染部位以革蘭陰性菌為主，有些以革蘭陽(yáng)性菌為主，有些細(xì)菌組成相似。

本實(shí)驗(yàn)研究還表明PCT、CRE及感染革蘭陰性菌是造成骨髓移植后感染死亡的危險(xiǎn)因素，ALB是其保護(hù)因素(差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)，與是否粒細(xì)胞缺乏和感染部位無(wú)關(guān)。而PCT在革蘭陰性菌感染組升高程度最高，故監(jiān)測(cè)PCT的變化情況可能會(huì)預(yù)測(cè)其事件結(jié)局。Kataja等[17]表明，在心源性休克患者中，與存活者相比，非存活者從12 h起PCT濃度顯著升高，PCTmax≥0.5 μg/L(60%的患者)與系統(tǒng)性灌注不足、心臟和腎臟功能障礙、酸中毒、高濃度血乳酸、白細(xì)胞介素-6、生長(zhǎng)分化因子15的臨床體征相關(guān)。PCTmax≥0.5 μg/L與90 d病死率升高相關(guān)(57%vs22%，P<0.01)。一項(xiàng)隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)研究[18]表明，在其他患者群中，如膿毒癥患者中，以PCT為指標(biāo)可減少感染相關(guān)不良事件，28 d病死率和住院費(fèi)用方面是有效的。在中性粒細(xì)胞減少的癌癥患者中，研究[19]表明，PCT的單一測(cè)量與多國(guó)癌癥護(hù)理學(xué)會(huì)評(píng)分表現(xiàn)相似，可預(yù)測(cè)伴有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的癌癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，并可作為風(fēng)險(xiǎn)分層的有用工具。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清PCT濃度也有助于評(píng)估膿毒癥休克的預(yù)后和預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度，但它可能不是膿毒癥患者生存的重要獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[20-22]。目前在各種嚴(yán)重感染性疾病中，PCT能早期及時(shí)提示重癥感染，指導(dǎo)臨床抗生素的應(yīng)用，為患者的生存率及生存質(zhì)量提供了及時(shí)可靠的保障，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。

筆者也意識(shí)到本研究的局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心研究，可能會(huì)限制結(jié)果的普遍性。此外，納入的事件數(shù)量并不多，這可能意味著在進(jìn)行比較時(shí)出現(xiàn)了第二類錯(cuò)誤，并且檢測(cè)到的結(jié)果數(shù)量少，無(wú)法得出可靠的結(jié)論。然而，本研究人群雖然很小，但卻是一個(gè)異質(zhì)性群體，其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率與先前研究[23]中報(bào)告的相似。故本實(shí)驗(yàn)還需要多中心、多項(xiàng)目的研究，以期早期及時(shí)有效的指導(dǎo)骨髓移植后菌血癥患者的用藥，提高患者生存質(zhì)量及生存率。