利拉魯肽對(duì)初診肥胖2型糖尿病患者代謝指標(biāo)及T細(xì)胞亞群的影響

高莉，李勝男通信作者)

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221000)

0 引言

糖尿病作為一種常見的臨床代謝性疾病，其主要特點(diǎn)是慢性高血糖，根據(jù)對(duì)外源性胰島素的依賴性分為1型和2型，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占大多數(shù)。T2DM的發(fā)生發(fā)展與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能衰竭有著直接關(guān)系，此外還與機(jī)體炎性反應(yīng)、細(xì)胞免疫功能紊亂及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)[1]。肥胖是一種由多因素引起的慢性代謝性疾病，其可顯著增加胰島素抵抗，是T2DM重要的危險(xiǎn)因素[2]。目前臨床上應(yīng)用的降糖藥物機(jī)制繁多，其中利拉魯肽作為新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1)，具有降低血糖、減輕體重及保護(hù)胰島功能等多重效果[3]。本文主要研究利拉魯肽對(duì)初診肥胖T2DM患者的臨床療效及其T細(xì)胞亞群的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年6月至2020年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的初診肥胖2型糖尿病患者 42例，其中男性22例，女20例，年齡范圍設(shè)定為20-70歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[4]與《中國(guó)成人肥胖癥防治專家共識(shí)》[5]，且為初步診斷者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病者；其他類型糖尿病者；急性腦血管疾病者；嚴(yán)重臟器功能不全者；自身免疫性疾病者；急慢性感染性疾病者；使用糖皮質(zhì)激素等影響細(xì)胞免疫功能藥物者；惡性腫瘤者；妊娠、哺乳及精神病者。

1.2 方法

首先對(duì)所有患者給予正確的糖尿病健康教育，指導(dǎo)糖尿病飲食和運(yùn)動(dòng)。然后接受GLP-1受體激動(dòng)劑-利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司)治療，起始治療劑量0.6mg。經(jīng)過(guò)1周治療后，在可耐受情況下予以增加劑量至1.2mg。使用方法為每日早餐前皮下注射。療程為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察和記錄患者治療前后體重指數(shù)(BMI)[體重(kg)/身高(m2)]、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹血糖(FPG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等 指 標(biāo)。穩(wěn) 態(tài) 模型評(píng)估法評(píng)估胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR) [FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5]、胰 島β細(xì) 胞 功 能 指 數(shù)(HOMA-β)[(20×FINS)/(FPG-3.5)]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后的胰島功能、體重以及血糖相關(guān)指標(biāo)的比較

利拉魯肽治療前后患者的體重、血糖以及胰島功能相關(guān)指標(biāo)變化顯著。治療后的BMI、2hPG 、FPG、HbA1c及HOMA-IR水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而HOMA-β和FINS水平較治療前明顯升高，差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，均見表1。

表1 治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的變化(±s)

表1 治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的變化(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05。

治療前 治療后BMI(kg/m2) 30.02±1.58 28.78±1.71*FPG(mmol/L) 9.73±1.78 7.74±0.96*2hPG(mmol/L) 13.01±2.03 10.76±1.93*HbAlc(%) 8.46±0.67 7.67±0.59*FINS(mIU/L) 11.76±2.32 13.46±2.00*HOMA-IR 5.19±1.79 4.66±1.05*HOMA-β 39.19±8.22 66.96±16.98*

2.2 患者治療前后hs-CRP、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+水平的比較

應(yīng)用利拉魯肽治療后，hs-CRP和CD8+水平均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；相反，CD4+、CD3+及CD4+/CD8+水平均較治療前升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，均見表2。

表2 治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的變化(±s)

表2 治療前后各項(xiàng)臨床指標(biāo)的變化(±s)

注：與治療前相比，*P＜0.05。

治療前 治療后hs-CRP(mg/L) 3.68±0.79 2.81±0.65*CD3+(%) 57.23±2.01 60.08±2.24*CD4+(%) 33.94±1.84 35.80±1.59*CD8+(%) 26.90±1.48 25.03±1.60*CD4+/CD8+ 1.27±0.11 1.44±0.12*

3 討論

T2DM是以高血糖為主要特征的全身性代謝失調(diào)性疾病，其發(fā)生機(jī)制主要與胰島素抵抗和(或)胰島素分泌缺陷有關(guān)。而肥胖可誘發(fā)或加重胰島素抵抗，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[2]。目前隨著經(jīng)濟(jì)水平的快速提高以及人們生活方式的巨大改變，肥胖型T2DM患病率顯著升高，伴隨著心腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重危害人類健康。因此，積極預(yù)防和治療肥胖型T2DM患者刻不容緩。故在其防控策略方面，除了積極關(guān)注有效降低血糖外，還應(yīng)重視降低體重、對(duì)胰島細(xì)胞功能保護(hù)和修復(fù)方面。利拉魯肽作為GLP-1類似物，其作用機(jī)制宏觀上主要體現(xiàn)在通過(guò)感應(yīng)葡萄糖濃度升高反應(yīng)性的增加胰島素分泌并抑制胰高血糖素分泌從而降低血糖，此外還可以直接延緩胃排空，從而抑制食欲達(dá)到減重的作用；微觀上是抑制胰島細(xì)胞的凋亡同時(shí)促進(jìn)其增殖從而起到保護(hù)胰島功能作用[3,6]。本研究中，應(yīng)用利拉魯肽治療后，結(jié)果顯示患者的BMI、FPG、2hPG、HbA1c及HOMA-IR水平均明顯降低，而FINS、HOMA-β水平均明顯升高，以上說(shuō)明利拉魯肽在臨床應(yīng)用上在兼具降糖減重的同時(shí)也有減輕胰島素抵抗并保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能。

研究表明，T2DM和肥胖均是一種長(zhǎng)期慢性低度炎癥反應(yīng)性疾病，可導(dǎo)致胰島細(xì)胞嚴(yán)重受損[7]。高血糖狀態(tài)可誘發(fā)T2DM患者體內(nèi)細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致hs-CRP水平提高，后者可能通過(guò)調(diào)控纖溶酶原激活物-1的表達(dá)來(lái)加重胰島素抵抗[8]。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療后肥胖伴T2DM患者的血hs-CRP水平較治療前明顯下降，這與Plutzky等[9]的研究一致，說(shuō)明利拉魯肽可改善肥胖T2DM患者體內(nèi)的炎性水平。然而對(duì)于利拉魯肽與血清炎性因子的相關(guān)影響機(jī)制仍不清楚，值得探索和研究。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞及其亞群是負(fù)責(zé)人體免疫功能的主要細(xì)胞屏障，而人體免疫功能異常對(duì)T2DM的發(fā)生發(fā)展也發(fā)揮著重要的作用[10]。其中代表人體內(nèi)總T細(xì)胞水平的成熟T淋巴細(xì)胞(CD3+)的主要功能是反映機(jī)體免疫狀況，其次誘導(dǎo)或輔助性T細(xì)胞(CD4+)是人體免疫系統(tǒng)指揮中樞，可指揮身體對(duì)抗外源性攻擊，還有就是抑制或細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8+)可以與CD4+發(fā)揮協(xié)同作用共同抵御外來(lái)侵?jǐn)_，直接識(shí)別并殺傷致病細(xì)胞。而在臨床應(yīng)用中我們可以用CD4+/CD8+比值來(lái)監(jiān)測(cè)人體免疫狀態(tài)，如果其數(shù)值發(fā)生異常，往往提示人體免疫功能發(fā)生紊亂[11]。本研究選擇初診肥胖T2DM患者作為研究對(duì)象，旨在排除服用其他降糖藥等外界因素對(duì)結(jié)果的影響。與曾小兵等[12]研究相似，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)利拉魯肽治療后，初診肥胖T2DM患者體內(nèi)的CD8+水平較治療前明顯降低，而CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前均升高，以上提示利拉魯肽可調(diào)節(jié)T2DM患者T淋巴細(xì)胞亞群平衡，改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能障礙。同樣其具體的分子信號(hào)調(diào)控機(jī)制需要我們進(jìn)一步探討。

綜上所述，對(duì)于初診肥胖T2DM患者，應(yīng)用利拉魯肽在降糖減重的同時(shí)還可抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，以及改善胰島功能和細(xì)胞免疫狀態(tài)，值得臨床廣泛應(yīng)用。但本文研究由于研究對(duì)象、觀察指標(biāo)以及研究時(shí)間相對(duì)局限，相關(guān)的具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，還需要在臨床研究中多加驗(yàn)證，以期提供更可靠的臨床證據(jù)。