奧希替尼藥物利用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

柴芳，邢孔浪，李志強(qiáng)，萬(wàn)鴻興，鄧?yán)枥瑁? 三亞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 三亞 57000；. 三亞市人民醫(yī)院腫瘤科，海南 三亞 57000）

奧希替尼是第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），對(duì)EGFR和T790M突變均具有抑制作用[1]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR外顯子19缺失或21外顯子（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）成人患者的一線治療以及既往經(jīng)EGFRTKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，經(jīng)檢測(cè)存在EGFR-T790M陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療[2]。奧希替尼治療效果顯著，不良反應(yīng)小，尤其適用于對(duì)第一、二代EGFR-TKI耐藥或腦轉(zhuǎn)移的患者[3]，隨著奧希替尼納入醫(yī)保后治療費(fèi)用的下降，使用量顯著性上升，不合理問(wèn)題也不斷增加。《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）[2]和抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（試行）[4]明確要求重視抗腫瘤藥物的管理，開(kāi)展處方、醫(yī)囑的專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。本院抗腫瘤藥物管理工作組組織腫瘤專(zhuān)業(yè)、病理學(xué)專(zhuān)業(yè)和臨床藥學(xué)等相關(guān)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員成立點(diǎn)評(píng)小組，根據(jù)建立的藥物利用評(píng)價(jià)（DUE）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)奧希替尼臨床應(yīng)用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析，以期為臨床合理使用奧希替尼提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立

以?shī)W希替尼說(shuō)明書(shū)為基礎(chǔ)，參考《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）[2]、《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)非小細(xì)胞肺癌診療指南》[5]、《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國(guó)治療指南》[6]以及歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的奧希替尼說(shuō)明書(shū)[7-8]，建立奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)，包括體力狀況評(píng)估、器官功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、適應(yīng)證、基因檢測(cè)、處方合法性、用法用量、停藥指征、聯(lián)合用藥、禁忌證、用藥監(jiān)護(hù)、療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)，具體見(jiàn)表1。

表1 奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 DUE criteria of osimertinib

1.2 病例資料及處方點(diǎn)評(píng)

利用美康合理用藥系統(tǒng)（PharmAssist）抽取本院2019年7月1日至2020年12月31日使用過(guò)奧希替尼的歸檔病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)囑中使用了奧希替尼；病例信息完整（可查詢(xún)住院期間電子醫(yī)囑單、入院診斷、出院診斷、醫(yī)技報(bào)告、費(fèi)用信息、病程記錄和護(hù)理記錄等內(nèi)容）。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間≤3 d；自動(dòng)出院、死亡（與奧希替尼無(wú)關(guān)）、轉(zhuǎn)院的患者。本次共收集148例奧希替尼歸檔病例，根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例中患者的體力狀況評(píng)估、器官功能與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、適應(yīng)證等12項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如無(wú)法判斷合理性情況，處方點(diǎn)評(píng)小組與臨床醫(yī)師溝通，征詢(xún)臨床實(shí)際情況，再經(jīng)處方點(diǎn)評(píng)小組人員討論、達(dá)成共識(shí)。

2 結(jié)果

2.1 病例情況

抽取的病例共計(jì)49位住院患者使用奧希替尼148例次，其中男性16例（33%），女性33例（67%）；患者年齡31～87歲，平均年齡（61.3±11.7）歲；涉及的臨床科室包括腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科、呼吸內(nèi)科。

2.2 合理性評(píng)價(jià)結(jié)果

奧希替尼臨床應(yīng)用不合理問(wèn)題排名前3的依次是適應(yīng)證（29.05%）、基因檢測(cè)（25.68%）和聯(lián)合用藥（10.14%），具體問(wèn)題見(jiàn)表2。

表2 奧希替尼臨床應(yīng)用合理性評(píng)價(jià)結(jié)果(n＝148)Tab 2 Rationality evaluation of osimertinib in clinic (n＝148)

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥分析及擬解決方法

本研究中最主要的不合理問(wèn)題為超適應(yīng)證用藥，如用于無(wú)T790M檢測(cè)結(jié)果的NSCLC治療，EGFR突變的非局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療?？紤]說(shuō)明書(shū)的滯后性，超腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥問(wèn)題突出[11-12]?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]（2020年版）要求抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用須遵循藥品說(shuō)明書(shū)，不能隨意超適應(yīng)證使用，在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，可根據(jù)其他國(guó)家或地區(qū)說(shuō)明書(shū)中標(biāo)記的用法、國(guó)際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、指南，國(guó)家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)可的診療規(guī)范、指南嚴(yán)格控制使用。針對(duì)該問(wèn)題，擬從以下3個(gè)方面開(kāi)展工作：①根據(jù)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》要求[4]完善抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理，建立抗腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥管理制度，并嚴(yán)格落實(shí)制度；②加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師的培訓(xùn)，內(nèi)容包括腫瘤的診療規(guī)范及臨床指南、本院合理用藥管理制度及安全用藥意識(shí)；③加強(qiáng)合理用藥督查，對(duì)不合理用藥進(jìn)行行政干預(yù)，對(duì)不合理用藥的臨床醫(yī)師進(jìn)行經(jīng)濟(jì)處罰，按規(guī)定扣除科主任管理績(jī)效，多次出現(xiàn)不合理用藥且不整改的科室，院長(zhǎng)和紀(jì)委書(shū)記對(duì)當(dāng)事科主任進(jìn)行談話，取消當(dāng)年科室評(píng)優(yōu)評(píng)先資格，醫(yī)療質(zhì)量例會(huì)通報(bào)批評(píng)，必要時(shí)調(diào)整科主任崗位。

3.2 基因檢測(cè)不合理分析及擬解決方法

基因檢測(cè)不合理表現(xiàn)為病歷中未見(jiàn)EGFR和/或T790M陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果，奧希替尼需靶點(diǎn)檢測(cè)后方可使用[2]，無(wú)基因檢測(cè)結(jié)果用藥可能會(huì)導(dǎo)致治療無(wú)效、增加患者及醫(yī)保的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、不必要醫(yī)療糾紛及藥物不良反應(yīng)損害。本院未開(kāi)展基因檢測(cè)，基因檢測(cè)結(jié)果為第三方檢測(cè)或患者自行提供，無(wú)法核實(shí)患者提供的檢測(cè)結(jié)果是否為經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的方法檢測(cè)，存在局限性。針對(duì)該問(wèn)題，本院正在加快基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的籌建，開(kāi)展基因檢測(cè)后納入信息化管理，對(duì)無(wú)EGFR和/或T790M突變的患者通過(guò)合理用藥的處方前置審核模塊審核，醫(yī)師無(wú)法保存醫(yī)囑，從源頭減少不合理用藥。

3.3 聯(lián)合用藥不合理分析及擬解決方法

聯(lián)合用藥不合理表現(xiàn)為奧希替尼與瑞舒伐他汀、地高辛、卡馬西平合用。與卡馬西平合用時(shí)未調(diào)整劑量至160 mg；與瑞舒伐他汀或地高辛合用時(shí)未進(jìn)行監(jiān)測(cè)。建議避免合用，奧希替尼無(wú)法替換的情況下建議更換其他降血脂或抗凝藥物。針對(duì)聯(lián)合用藥不合理問(wèn)題，根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)奧希替尼處方前置審核規(guī)則進(jìn)行設(shè)置：①禁止合用的聯(lián)合用藥，通過(guò)處方前置審核設(shè)置為系統(tǒng)攔截，同時(shí)開(kāi)具兩種藥物時(shí)無(wú)法保存醫(yī)囑；②對(duì)DUE中聯(lián)合用藥需調(diào)整劑量或進(jìn)行監(jiān)測(cè)的，設(shè)置審查規(guī)則為藥師審核。藥師根據(jù)病歷具體情況對(duì)未調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的拒絕發(fā)藥，必須修改。對(duì)調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的設(shè)置為醫(yī)師雙簽執(zhí)行，醫(yī)師在雙簽后才可保存醫(yī)囑。

除主要的不合理問(wèn)題，其他不合理問(wèn)題也需干預(yù)。新型抗腫瘤藥物較傳統(tǒng)化療藥物安全性好、不良反應(yīng)少，臨床醫(yī)師易忽視用藥安全性和用藥監(jiān)護(hù)，但奧希替尼導(dǎo)致的嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13-15]時(shí)有報(bào)道?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用管理工作組需加強(qiáng)管理、通過(guò)處方前置審核、藥學(xué)干預(yù)結(jié)合行政干預(yù)的方式對(duì)奧希替尼合理用藥進(jìn)行干預(yù)。臨床藥師在抗腫瘤藥物合理使用上扮演重要角色，一方面協(xié)助醫(yī)師制訂最優(yōu)的治療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全有效；另一方面要減少不合理藥品費(fèi)用，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和維護(hù)醫(yī)保資金的合理使用。