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    雷公藤紅素專利技術(shù)綜述

    2021-10-31 01:51:10馬艷林
    河南科技 2021年15期
    關(guān)鍵詞:專利中藥

    馬艷林

    摘 要:雷公藤紅素是傳統(tǒng)中藥雷公藤中的活性成分。雷公藤紅素具有減肥、保護神經(jīng)、抗癌、抗病毒、抗炎、抑菌等多種活性,被譽為最有可能被開發(fā)成為現(xiàn)代藥物的5種傳統(tǒng)天然藥用化合物之一。本文對雷公藤紅素的全球?qū)@暾堖M行了統(tǒng)計和分析,包括申請量、地域分布、雷公藤紅素的天然提取、結(jié)構(gòu)衍生化、制藥用途、作用機理、藥物遞送、聯(lián)合用藥等各個技術(shù)分支的專利技術(shù),梳理了雷公藤紅素的技術(shù)發(fā)展路線,為相關(guān)科研機構(gòu)和藥企充分利用雷公藤紅素提供一定的產(chǎn)業(yè)化基礎(chǔ)。

    關(guān)鍵詞:雷公藤紅素;中藥;專利;技術(shù)綜述

    中圖分類號:R285文獻標識碼:A文章編號:1003-5168(2021)15-0144-05

    Abstract: Celastrol is the active ingredient in the traditional Chinese medicine Tripterygium wilfordii. Celastrol has a variety of activities such as weight loss, nerve protection, anti-cancer, anti-virus, anti-inflammatory and antibacterial activities, which is hailed as one of the five traditional natural medicinal compounds most likely to be developed into modern medicines. In this paper, Celastrol's global patent applications are counted and analyzed, including the number of applications, geographical distribution, Celastrol's natural extraction, structure derivatization, pharmaceutical use, mechanism of action, drug delivery, combination medication and other patented technologies in various technical branches, and the technical development route of Overview is sorted out to provide a certain industrialization basis for relevant scientific research institutions and pharmaceutical companies to make full use of Overview.

    Keywords: celastrol;traditional Chinese medicine;patent;technical review

    雷公藤紅素(Celastrol)的別名有南蛇藤素、南蛇藤醇、南蛇藤堿,是一種三萜內(nèi)酯環(huán)氧化物,也稱作醌-甲基化物,其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

    雷公藤紅素廣泛存在于衛(wèi)矛科雷公藤屬植物和南蛇藤屬植物的根皮部位。早在1965年,已有研究發(fā)現(xiàn),分離自雷公藤的醌類物質(zhì)具有抗菌、抗腫瘤活性[1]。雷公藤紅素在關(guān)節(jié)炎、狼瘡、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和阿爾茨海默病的動物模型中均顯示出治療作用,還對多種癌細胞系顯示出抗增殖作用。2007年,期刊《細胞》將雷公藤紅素與青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黃素并列,將其稱為最有可能也最值得開發(fā)為現(xiàn)代藥物的五種天然化合物[2]。2015年,關(guān)于雷公藤紅素的減肥和瘦素增敏作用的報道更使其成為風靡全球的明星藥物[3]。

    國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),雷公藤紅素具有多種藥效,如抗病毒、免疫抑制、抗炎、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗肥胖、治療自身免疫疾病、治療糖尿病、神經(jīng)保護、預防心血管和代謝相關(guān)疾病等[4-5]。其特有的功能與性質(zhì)令人矚目,以致引發(fā)了世界性的對雷公藤紅素生產(chǎn)技術(shù)及應用開發(fā)的研究熱潮,尤其是雷公藤紅素及其衍生物的新藥研究已經(jīng)取得了突破性進展,預示其具有一定的市場前景,工業(yè)上對雷公藤紅素的生產(chǎn)需求也日益增加。而天然雷公藤紅素具有一定毒性,除此之外,其水溶性差、穩(wěn)定性差等缺點均限制了它的臨床應用。因此改善其水溶性、毒性等成藥性質(zhì),開發(fā)新用途、新藥劑、新機理、新制備方法等,均是近年來的研究熱點。本文對雷公藤紅素的全球?qū)@暾堖M行統(tǒng)計和分析,對其技術(shù)發(fā)展路線進行梳理和總結(jié),以期為我國的雷公藤紅素產(chǎn)業(yè)和臨床應用做好鋪墊。

    1 專利申請分析

    1.1 研究方法

    本文以“雷公藤紅素or南蛇藤素or南蛇藤醇or南蛇藤堿or celastrol or tripterine or tripterin”為檢索式,在中文專利全文數(shù)據(jù)庫CNTXT中獲得中文文獻591篇,在世界專利摘要庫DWPI中獲得世界專利簇281條(DWPI將同族專利作為一條記錄顯示),檢索截止日期為2021年4月14日,人工篩選整理后,得到雷公藤紅素技術(shù)的專利文獻213篇。通過對雷公藤紅素的專利申請量、全球申請人地域分布、主要技術(shù)分支進行分析,獲得了雷公藤紅素專利發(fā)展的情況。

    1.2 全球?qū)@暾埩康哪甏治?/p>

    圖2顯示了全球范圍內(nèi)對雷公藤紅素研究的專利申請量隨年份的變化趨勢。從圖中數(shù)據(jù)可以看出,其技術(shù)發(fā)展大致分為三個階段。第一階段為2006年前,關(guān)于雷公藤紅素的研究較少,每年的專利申請量均在5件以下,說明此時該技術(shù)的研究尚處于萌芽階段。第二階段為2007—2014年,雷公藤紅素的專利申請量呈平衡上升態(tài)勢,說明此時技術(shù)研究處于平衡發(fā)展階段,2007年雷公藤紅素被列為五種最有潛力的天然化合物之一,使得研究人員逐漸認識到雷公藤紅素的應用價值,因此對此有意識地展開了研究。第三階段為2015年至今,雷公藤紅素研究的專利申請量迅速上升,技術(shù)研究處于快速發(fā)展階段,原因有兩點:一方面是屠呦呦因發(fā)現(xiàn)了青蒿素獲得2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,這促使研究人員將目光更多投向傳統(tǒng)中藥的單體活性成分研究,另一方面2015年雷公藤紅素被發(fā)現(xiàn)具有很好的減肥效果和瘦素增敏作用,使得雷公藤紅素成為極具潛力的減肥神藥以及治療糖尿病等相關(guān)代謝癥的潛在治療手段。2020—2021年的申請量有所下滑,可能是由于專利數(shù)據(jù)延遲公開的所導致的。

    1.3 全球?qū)@暾埖牡赜蚺琶?/p>

    對檢索到的全球?qū)@暾埖纳暾埲藝鴦e進行地域分析,從圖3可以看出,中國、美國、韓國的專利申請量位居全球前3位,而這三個國家的專利申請量之和占全球總申請量的88%,說明全球研究雷公藤紅素的專利申請區(qū)域非常集中,這與各國對該技術(shù)領(lǐng)域的重視程度密切相關(guān),也與各國在中藥現(xiàn)代化方面的研發(fā)實力成正相關(guān)。

    1.4 專利技術(shù)分支

    根據(jù)雷公藤紅素專利申請的發(fā)明內(nèi)容,將專利文獻人工標引為適應癥、衍生物、藥物遞送、藥理研究、聯(lián)合用藥和天然提取六個技術(shù)分支。不同時間段內(nèi)的專利申請技術(shù)分支的分布如圖4所示。從圖4可以看出,從植物中提取分離的工藝技術(shù)已經(jīng)相對固定,近年來少有突破性進展,而針對雷公藤紅素的新的適應癥、藥理活性、衍生物、藥物遞送、聯(lián)合用藥技術(shù)的研究項目呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢,與近年來對傳統(tǒng)中藥進行現(xiàn)代化、國際化研究的方向趨于一致。

    2 雷公藤紅素的主要技術(shù)分支及重要節(jié)點專利文獻

    2.1 從植物中提取天然雷公藤紅素

    雷公藤紅素難溶于水,溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和氯仿等有機溶劑。根據(jù)其溶解性,利用有機溶劑從雷公藤紅素含量較高的植物中提取雷公藤紅素,是生產(chǎn)雷公藤紅素普遍采取的一種方法。目前,文獻報道的提取工藝主要是有機溶劑提取和超臨界CO2萃取,而最常用的是有機溶劑提取法。

    專利申請?zhí)枮镃N200610200562.6、發(fā)明名稱為“一種制備雷公藤紅素的方法”的專利申請是最早關(guān)于雷公藤紅素純品提取的專利文獻,以衛(wèi)矛科植物根皮為原材料,采用氯仿作為溶劑進行超聲波提取,提取物經(jīng)硅膠柱層析、重結(jié)晶得到純度超過99%的雷公藤紅素。上述專利文獻記載的“有機溶劑提取→硅膠柱層析→重結(jié)晶”的流程為雷公藤紅素的天然提取工藝奠定了基礎(chǔ),在后續(xù)的研究中,申請人從擴大原料來源、簡化程序降低成本、增加純化工藝提高純度等方面進行了改進,技術(shù)演進路線如圖5所示。

    2.2 雷公藤紅素結(jié)構(gòu)衍生化

    雷公藤紅素雖然具有很好的抗腫瘤活性、抗炎活性,但是本身水溶性差、生物利用度低、毒副作用強。尋找具有改善的理化性質(zhì)、低毒副作用的雷公藤紅素衍生物是一大熱點。圖6顯示了雷公藤紅素衍生物的主要改構(gòu)方式。

    簡單成鹽可提高水溶性。精氨酸或賴氨酸鹽(CN200710014154.6、CN200810014513.2)、葡甲胺鹽(CN200710039694.X),無機堿鈉、鉀(CN200710041518.X)均顯著增加水溶性,提高生物利用度,對藥物活性及毒性沒有改善。

    對雷公藤紅素29位羧基進行酰胺化或酯化修飾,能夠在提高水溶性的同時改善藥物活性或毒副作用。長鏈醇酯化衍生物(結(jié)構(gòu)1-CN200710015769.0、CN201010596564.8)具有顯著的前列腺靶向性,同時具有強于母體的抗腫瘤抗炎活性;酰胺類(CN200810133804.3、CN201010150428.6、結(jié)構(gòu)2-US20110166216A1、結(jié)構(gòu)3-CN201110331302.3、CN202010202188.3)、酯類(結(jié)構(gòu)6-CN201711306368.0)、含N親水性基團衍生物(結(jié)構(gòu)4-CN201310447104.2、結(jié)構(gòu)7-CN201811208059.4、CN202010836808.9)在提高水溶性和生物利用度的同時保有高抗癌活性;連接核酸適配子(結(jié)構(gòu)5-CN201710266984.1)獲得高水溶性、低毒性以及靶向腫瘤的高選擇性;二肽衍生物(結(jié)構(gòu)11-CN202010500057.3)提高腫瘤細胞選擇性;咪唑衍生物(結(jié)構(gòu)8-CN201811345329.6)、阿魏酸酯衍生物(結(jié)構(gòu)9-CN201910010323.1)、肉桂酸酯衍生物(結(jié)構(gòu)10-CN201910648099.9)均產(chǎn)生高于母體數(shù)倍的抗腫瘤活性;PEG化酰胺衍生物(結(jié)構(gòu)12-CN201110138814.8)具有高抑癌率以及改善的溶解性、延長半衰期、降低服藥頻率和毒副作用的優(yōu)點。

    29位羧基取代衍生物結(jié)構(gòu)12和結(jié)構(gòu)13(專利CN201910539730.1)產(chǎn)生更強的過氧化物酶(PRDX)抑制活性和更低的毒性;結(jié)構(gòu)14~結(jié)構(gòu)16(專利WO2012024893A1)具有高抗癌活性;結(jié)構(gòu)17、結(jié)構(gòu)18、結(jié)構(gòu)19和結(jié)構(gòu)20(專利US20180362575A1)具有強于母體的減肥效果。

    對雷公藤紅素3位的修飾和取代中,3位酰化衍生物(CN201910083069.8)、3位氨基化衍生物(CN201910521699.9)均取得高抗癌活性。同時,針對3位和29位羧基修飾的結(jié)構(gòu)23(CN201110331302.3)具有比母體更好的體內(nèi)抗腫瘤活性、更好的水溶性和更低的毒性。

    二氫雷公藤紅素(CN201310597162.3、US20040220267A1、CN201710070379.7)的毒副作用低;6位修飾的磺酸鹽衍生物(CN200710170537.2、CN201410046894.8)和吲哚衍生物(CN201510083099.0)均具有高抗癌活性、低毒性。CN201710436274.9公開了兩種毒性小、抗炎活性好的熱裂解產(chǎn)物。

    雷公藤紅素衍生物多采用化學合成法制備,偶爾通過微生物轉(zhuǎn)化制備。例如,專利CN201910145752.X和專利CN201910145490.7采用擬莖點霉生物轉(zhuǎn)化法制備了細胞毒性大大降低的16-羥基衍生物,專利CN201310597162.3采用短刺小克銀漢霉代謝得到了二氫衍生物。

    2.3 雷公藤紅素治療的適應癥

    雷公藤紅素在抗癌、減肥降脂、保護和修復神經(jīng)、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫相關(guān)疾病、皮膚相關(guān)疾病、抗炎、抑菌抗病毒抗瘧疾、降血糖降血壓等多方面具有極其廣泛的治療活性。就專利申請量而言,涉及最多的活性是抗癌、減肥降脂、保護神經(jīng)和免疫抑制。

    2.4 雷公藤紅素與其他藥物的聯(lián)合用藥產(chǎn)生協(xié)同藥效

    為了增加藥物的療效或減輕雷公藤紅素的毒副作用,聯(lián)合用藥也是雷公藤紅素相關(guān)發(fā)明專利申請的方向。與雷公藤紅素聯(lián)用的藥物包括三種類型。

    2.4.1 另一種中藥單體化合物。US20200188466A1公開了五味子提取物與雷公藤紅素聯(lián)用可降低雷公藤紅素的毒性;專利CN201911023749.7公開了山萘酚與雷公藤紅素聯(lián)用在抑制卵巢癌細胞生長中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同增效作用;專利EP3565534A1和專利CN201710649638.1均公開了白藜蘆醇和雷公藤紅素聯(lián)用的方案,可用于治療前列腺癌的協(xié)同增效或減輕雷公藤紅素的毒性;專利CN201910649463.3公開了槲皮素與雷公藤紅素聯(lián)用具有顯著的神經(jīng)保護作用;專利CN201710805949.2公開了鞣花酸與雷公藤紅素協(xié)同抗肺癌;專利CN201610423939.8公開了小檗堿與雷公藤紅素協(xié)同降脂減肥;專利CN201410609274.0公開了雷公藤甲素與雷公藤紅素協(xié)同抗腫瘤。

    2.4.2 小分子化藥。CN201910088453.7公開了雷公藤紅素聯(lián)合Erastin治療非小細胞肺癌的協(xié)同增效效果;CN201910030824.6公開了雷公藤紅素與化療劑替莫唑胺聯(lián)用誘導癌細胞自噬;CN201710996749.X公開了雷公藤紅素與吲哚胺?2,3-雙加氧酶抑制劑聯(lián)用治療炎癥性腸病。

    2.4.3 抗體或多肽藥物。專利CN202010928244.1公開了靶向EGFR(表皮生長因子受體)的抗體西妥昔單抗與雷公藤紅素協(xié)同抗腫瘤;專利CN201510171862.5和專利CN200410084326.3均公開了抗FcεR Iα單克隆抗體與雷公藤紅素協(xié)同治療過敏;專利CN202011580954.6公開了多肽藥物環(huán)孢素A與雷公藤紅素聯(lián)用治療非小細胞肺癌。

    2.5 納米載體或其他遞送技術(shù)

    為克服雷公藤紅素水溶性差的缺點,提高藥物利用度,負載雷公藤紅素的藥物新劑型及新技術(shù)不斷出現(xiàn),如脂質(zhì)體和囊泡、納米粒、聚合物膠束、微乳劑等劑型,有利于開發(fā)水溶性好、載藥高、可控釋、穩(wěn)定性好、安全靶向的成藥,有利于加快中藥單體化合物的制劑現(xiàn)代化進程。

    脂質(zhì)體以磷脂、膽固醇等脂質(zhì)分子或類脂作為載體材料,有效包裹疏水性藥物,提高藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。CN200810019653.9將雷公藤紅素與磷脂、膽固醇或脫氧膽酸鈉包封成脂質(zhì)體,粒徑小于200 nm,紅素含量達95%。脂質(zhì)體可進行表面修飾,CN201210132494.X利用穿膜肽修飾的脂質(zhì)體,提高了雷公藤紅素在體內(nèi)的吸收效果,降低藥物毒性。CN201810634165.2利用非離子表面活性劑構(gòu)成類脂囊泡,不含熱穩(wěn)定性較差的磷脂,穩(wěn)定性更好且透皮能力更強。

    從材料成分上來看,納米粒既可僅由藥物組裝形成,也可由載體和藥物共同組裝形成。CN201810082477.7采用超臨界壓縮流體沉淀技術(shù)將雷公藤紅素溶液制備成粒度均勻可控的納米粒,CN201711217672.8將雷公藤紅素與鹽酸阿霉素自組裝成納米藥物,不需要載體。載體材料主要包括天然或人工合成的生物相容性高分子化合物,例如,CN201210101445.X、CN201610277813.4、CN201710113164.9以人白蛋白或絲素蛋白作為載體,CN201910171171.3使用兩親性果膠為載體,CN201910998097.2以聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)為包埋載體,EP3565534A1以PLGA-PEG聚合物為納米載體,CN201510630962.X以聚乙二醇(PEG)為納米載體且在表面修飾量子點,形成靶向性熒光納米探針;也可使用無機材料,如專利CN201810289832.8和專利CN202010770537.1將雷公藤紅素與納米金棒或鐵磁性納米棒偶聯(lián)。納米顆??捎行岣咚幬镙d量,同時具有被動靶向效應,提高腫瘤細胞攝取藥物的效率。

    聚合物膠束是以兩親性的高分子化合物為載體,在水溶液中形成外部親水、內(nèi)部疏水的膠束結(jié)構(gòu)。它通常選擇嵌段共聚物作為載體,相關(guān)專利有CN201310181525.5、CN201610804236.X、CN201910196579.6、CN202010347

    892.8、CN202010572883.9;也可利用天然大分子,CN201711019482.5以殼聚糖作為載體形成膠束劑型,同時表面修飾四碘甲腺乙酸,以實現(xiàn)乳腺癌的靶向。

    微乳劑是水相、油相、乳化劑(即表面活性劑)、助乳化劑(助表面活性劑)以一定比例混合形成的油-水共混的穩(wěn)定體系。CN201110367374.3提供的自微乳化分散片能夠迅速崩解、分散并自發(fā)乳化形成粒徑在10~100 nm的微小乳滴,顯著提高了雷公藤紅素的溶解度和溶出度。CN201410149584.9以薏苡仁油為油相、人參皂苷為乳化劑,制備口服微乳納米劑,顯示出比雷公藤紅素更高的腫瘤細胞攝取率和更強的抗腫瘤活性。

    2.6 雷公藤紅素的作用靶點和活性機理

    雷公藤紅素的廣譜治療活性源于其作用靶點的多樣性。雖然藥物作用機理不是專利保護的客體,但是其作用靶點能夠為制藥用途的權(quán)利撰寫提供保護,將制藥用途對應于一類分子層次的機理而涉及更廣泛的適應癥。本文分析的218條專利文獻中,雷公藤紅素的療效涉及NF-κB抑制劑、HSP90抑制劑等多種活性,如圖7所示。

    3 結(jié)語

    本文針對雷公藤紅素的世界專利申請進行了統(tǒng)計分析。雷公藤紅素是我國傳統(tǒng)中藥材的重要活性成分之一,我國在雷公藤紅素的研究中有顯著優(yōu)勢。雷公藤紅素由于其多作用靶點的性質(zhì),廣泛應用于抗癌、抗炎、減肥、降壓降脂降糖、抑制免疫紊亂等方面,并且能夠與多種藥物聯(lián)用,以獲得協(xié)同的療效。以雷公藤紅素為母藥而制備的一系列衍生物以及納米粒子、脂質(zhì)體等載藥技術(shù)在改善水溶性、降低毒性、提高生物利用度方面具有顯著作用。隨著中藥現(xiàn)代化研究的不斷進步,有關(guān)雷公藤紅素的新衍生物、新機理、新治療用途、提取或制備技術(shù)的開發(fā)和應用還需要進一步探索。本文綜述了雷公藤紅素的相關(guān)專利技術(shù),可以為后續(xù)技術(shù)發(fā)展做好鋪墊。

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