中醫(yī)藥治療肝胃不和型胃食管反流病的用藥規(guī)律研究

徐景新 陳宏慈

湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北武漢 430065

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD），根據(jù)癥狀中醫(yī)將其歸為“吐酸、吞酸”，臨床分為糜爛性食管炎、非糜爛性GERD、Barrett 食管三類(lèi)[1]。GERD 患病率正逐年增加[2]，有研究[3]認(rèn)為GERD與抑郁癥有顯著關(guān)聯(lián)，提示肝氣郁結(jié)與GERD 病因密切。有網(wǎng)絡(luò)分析顯示，肝胃不和在GERD 證型中占比最高[4]。臨床上采用質(zhì)子泵抑制劑療法，有增加社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，不宜長(zhǎng)期使用[5]。因其難根治性及與情緒的密切關(guān)聯(lián)，GERD 極易復(fù)發(fā)，因此中醫(yī)“疏肝和胃”法更適合其慢性難治性特征。本研究旨在分析現(xiàn)代中醫(yī)治療肝胃不和型GERD 的用藥規(guī)律，探討中醫(yī)藥治療該病的用藥思路及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 方劑來(lái)源

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中，將“胃食管反流”“吐酸”“肝胃不和”等作為主題詞搜索，時(shí)間為2010 年1 月至2020 年12 月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制訂的《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)（2017 年）》[6]肝胃不和證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)來(lái)自臨床病例；②符合GERD“肝胃不和”證診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合隨機(jī)對(duì)照分組；④差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，文獻(xiàn)結(jié)論明確有療效。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)來(lái)自經(jīng)驗(yàn)方，未經(jīng)臨床對(duì)照分析；②包含其他治療手段，如針灸、中成藥等；③重復(fù)的中藥組方。

1.5 藥物名稱(chēng)規(guī)范化

依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[7]2020 版對(duì)中藥藥名進(jìn)行規(guī)范，如“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”，“大貝”統(tǒng)一為“浙貝母”等。

1.6 資料處理與數(shù)據(jù)分析

將整理后的方劑錄入“中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)v 3.0”，運(yùn)用數(shù)據(jù)管理和分析模塊，對(duì)納入的108 首中藥復(fù)方進(jìn)行中藥“四氣”“五味”“歸經(jīng)”“功效類(lèi)別”“藥物頻次”“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類(lèi)分析”的統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

從檢索庫(kù)中共檢索出939 篇文獻(xiàn)，收集方劑227 條，剔除相同組方后，最終納入方劑108 條。

2.1 用藥屬性分析

2.1.1 藥物“四氣”分析 治療GERD 中藥“四氣”以“寒”（366 次，37.20%）、“溫”（362 次，36.79%）居多，使用頻次984 次。見(jiàn)圖1。

圖1 四氣統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.1.2 藥物“五味”分析 治療GERD 藥物以“苦”味（654 次，37.05%）和“辛”味（568 次，32.18%）居多，使用頻次共1765 次。見(jiàn)圖2。

圖2 五味統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.1.3 藥物歸經(jīng)分析 治療GERD 藥物主要?dú)w“脾”（767 次，25.07%）、“肺”（560 次，18.67%）、“胃”（504 次，16.47%）、“肝”（425 次，13.89%），使用頻次共3060 次。見(jiàn)圖3。

圖3 歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.1.4 藥物功效分析 治療GERD 藥物主要為“理氣藥”（234 次，24.15%）及“補(bǔ)虛藥”（232 次，23.92%），使用頻次共969 次。見(jiàn)圖4。

圖4 功效頻次統(tǒng)計(jì)

2.2 用藥模式分析

2.2.1 藥物頻率分析 108 首治療GERD 組方共使用中藥122 味，頻次共計(jì)1195 次，柴胡頻數(shù)最高（85 次）；頻數(shù)≥20 次的中藥共18 味。見(jiàn)表1。

表1 高頻藥物頻數(shù)、頻率

2.2.2 高頻藥物組合分析 將整理后的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)進(jìn)行組方規(guī)律挖掘，在“關(guān)聯(lián)分析”中，將支持度設(shè)為30（約整體數(shù)據(jù)的27%），再按其頻次進(jìn)行降次排序，得到柴胡-白芍、白芍-半夏、柴胡-甘草等20 個(gè)組合，共由8 味中藥組成，即柴胡、白芍、半夏、甘草、枳殼、陳皮、香附、黃連。常用藥對(duì)有“柴胡，白芍”“白芍，半夏”等，常用的3 味藥組合有“甘草，白芍，枳殼”“柴胡，白芍，枳殼”。見(jiàn)表2。

表2 高頻藥物組合

2.2.3 關(guān)聯(lián)分析 在“關(guān)聯(lián)分析”中，將置信度設(shè)為0.75，在“規(guī)則分析”中對(duì)上述藥物組合進(jìn)行分析得到相關(guān)規(guī)則系數(shù)17 條，其中“甘草->柴胡”“白芍，陳皮->柴胡”關(guān)聯(lián)系數(shù)較高。見(jiàn)表3。

表3 支持度≥30 條件下藥物組合頻次

2.3 聚類(lèi)分析

2.3.1 核心組合分析 將k（聚類(lèi)個(gè)數(shù)）設(shè)為“3”，進(jìn)行無(wú)監(jiān)督熵聚類(lèi)，可得到3 個(gè)具體核心類(lèi)方組成。見(jiàn)表4。

表4 新核心組方及頻數(shù)

2.3.2 常用中藥網(wǎng)絡(luò)展示 基于“方劑聚類(lèi)分析圖”，得出1 個(gè)新核心方的網(wǎng)絡(luò)展示。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析顯示新核心方“柴胡、甘草、白芍、半夏、枳殼、香附、陳皮、枳實(shí)、黃連、海螵蛸”是以“柴胡疏肝散”為核心方進(jìn)行加減。胃氣上逆，加旋覆花降逆止嘔；脾虛，加白術(shù)、茯苓、黨參健脾益氣；痞滿，加厚樸消痞除滿；胃脹嚴(yán)重，加延胡索理氣止痛；煩躁易怒，加郁金疏泄肝火；胃寒，加吳茱萸散寒止嘔。見(jiàn)圖5。

圖5 肝胃不和型胃食管反流病的常用藥網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

肝胃不和型GERD 病因多為情志內(nèi)傷、飲食無(wú)節(jié)，或外感邪氣，“惱怒憂郁，傷肝膽之氣，乘胃克脾，遂成酸水浸淫之患矣”[8]；“胃中泛酸，嘈雜有灼熱感，多因肝氣犯胃”[9]；肝失疏泄，從而胃失和降，濁氣上逆，發(fā)為本病[10]；“然總是木氣所致，若非木氣，即寒、即熱、即怫郁，亦不酸，以酸為木氣也”[11]。都指出病因雖多，但究其根本仍為“本虛標(biāo)實(shí)”，因脾胃虛弱，致外感內(nèi)傷可乘虛而入，或肝氣犯胃，致該病往往寒熱錯(cuò)雜，因寒致熱，因虛致實(shí)。

通過(guò)平臺(tái)分析得出的結(jié)果與上述觀點(diǎn)基本一致：常用藥藥性以“寒、溫”居多，且偏“苦、辛”，大多歸“肺、脾、肝”經(jīng)，多以理氣藥和補(bǔ)虛藥為主，“柴胡、枳殼、陳皮、黃連、白術(shù)、茯苓”等多為疏肝行氣、健脾燥濕之藥。由于脾胃虛弱，土壅木郁，致肝氣郁結(jié)，肝胃不和；又可因外感邪氣、寒熱客胃、飲食不節(jié)，出現(xiàn)寒濕或濕熱蘊(yùn)于中焦，引發(fā)胃脹、反酸、噯氣等癥狀?！翱唷苯的嫦職猓靶痢蹦苌⒛苄?，皆使壅滯的肝胃之氣運(yùn)行通暢，由于虛實(shí)夾雜，應(yīng)做到“行”與“補(bǔ)”的平衡，理氣同時(shí)也注意虛為本質(zhì)，重視對(duì)脾胃的調(diào)養(yǎng)，補(bǔ)脾益氣。

通過(guò)平臺(tái)聚類(lèi)分析得出3 個(gè)新方，方1 中柴胡疏肝解郁，香附理氣止痛，白芍柔肝止痛，二藥共助柴胡解肝經(jīng)之郁，陳皮、枳殼理氣行滯，甘草調(diào)和諸藥。全方疏肝行氣，兼行氣止痛之效[12]。脾為氣機(jī)樞紐，脾主升，肝主降，升降失常，則清氣不升，濁氣不降，故見(jiàn)中焦痞滿、寒熱錯(cuò)雜、反酸噯氣。方2 針對(duì)寒熱夾雜證，用半夏辛溫除痞降逆、黃連性苦寒泄熱開(kāi)痞，二藥搭配意“辛開(kāi)苦降”；枳實(shí)寬中行滯，大棗、茯苓益氣健脾，全方寒熱互用、苦辛并進(jìn)、補(bǔ)瀉兼施[13]，來(lái)調(diào)節(jié)因虛致實(shí)的GERD。GERD 患者的血清胃泌素、胃動(dòng)素、P 物質(zhì)水平低于健康人群，而血清血管活性腸肽水平明顯高于健康人群[14]?！鞍胂摹笨商岣呶该谒?、胃動(dòng)素、P 物質(zhì)水平，降低血管活性腸肽水平，從而提高食管下括約肌壓力，減少胃酸反流[15]。方3 中海螵蛸制酸止痛，有抑制胃酸分泌和抑制胃內(nèi)容物反流的作用[16]；黃芩清降胃火，且對(duì)幽門(mén)螺桿菌體外抗菌活性的作用顯著[17]，與吳茱萸相配可用于肝胃郁熱不和所致嘔吐吞酸、噯氣口干等癥[18]。

由于食道抗反流屏障功能下降，引起食管黏膜炎癥及胃、十二指腸功能失常，胃內(nèi)容物和壓力增加，致胃擴(kuò)張?jiān)斐煞戳鱗19]，所以抑制胃酸分泌及提高食道下端括約肌功能、增加胃的正向蠕動(dòng)是治療GERD 的關(guān)鍵[20]。柴胡中的皂苷可刺激腸道平滑肌，抑制胃酸分泌；白芍有抗抑郁、調(diào)節(jié)胃腸道作用[21]，且對(duì)酸引起的扭體反應(yīng)有明顯鎮(zhèn)痛作用；半夏主要成分中的茴香腦、檸檬醛、1-辛烯等可抑制神經(jīng)中樞而鎮(zhèn)吐，并可通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺的表達(dá)而緩解抑郁相關(guān)癥狀[22]；枳殼主要含黃酮類(lèi)，可推動(dòng)胃運(yùn)動(dòng)及胃排空[23]；香附主要成分為揮發(fā)油，有抑制腸管收縮作用[24]；黃連的主要成分小檗堿，可抗胃潰瘍及胃酸的分泌[25]；陳皮含揮發(fā)油、黃酮等，實(shí)驗(yàn)證實(shí)陳皮有抑制家兔十二指腸的自發(fā)活動(dòng)；海螵蛸中的碳酸鈣能中和胃酸，促進(jìn)潰瘍面愈合[26]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提示，柴胡疏肝散加味治療GERD肝胃不和證具有增加胃腸蠕動(dòng)、促進(jìn)胃排空及抗抑郁作用[27]。因此這3 個(gè)新的核心處方可作為臨床醫(yī)師的參考方向。

本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對(duì)肝胃不和型GERD用藥規(guī)律進(jìn)行探討，提示疏肝和胃、補(bǔ)益脾胃為根本治法。基于用藥屬性分析，了解到臨床針對(duì)此類(lèi)疾病使用藥物的四氣五味、功效歸經(jīng)?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則分析，可得出高頻藥物及常用藥組合；基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類(lèi)算法可看出藥物核心組合，將其提煉后可用于臨床。不足之處是數(shù)據(jù)挖掘得出的結(jié)論不能看出藥物的制法和品種，由于每個(gè)人體質(zhì)不盡相同，臨床上需根據(jù)具體情況進(jìn)行方藥調(diào)整。因此，不可拘泥于此結(jié)論，還需根據(jù)具體病情加以參考。