血清FT3、cTnI、BNP 對(duì)老年急性心力衰竭患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)的應(yīng)用價(jià)值比較

劉 譽(yù) 王素丹 羅苑苑 吳思慧

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510410；2.湖南省邵陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，湖南邵陽(yáng) 422001；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510410

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）被廣泛定義為新的或惡化的心力衰竭癥狀和體征的快速發(fā)作[1]，其死亡率及再入院率均高于慢性心力衰竭，是老年心力衰竭患者住院期間死亡的主要原因，在國(guó)內(nèi)約59%的心力衰竭患者死于AHF[2-4]。在包括ADHERE、OPTIMIZE-HF 在內(nèi)的幾項(xiàng)大型臨床研究中AHF 患者的平均年齡均為65 歲以上[5]，盡管腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）及心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）在全年齡段患者中預(yù)后預(yù)測(cè)的價(jià)值廣受肯定[6-7]，然而在患者平均年齡為72 歲的VERITAS研究中，BNP 及cTnI 的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值并不理想[8]。近年來(lái)報(bào)道，部分急危重癥患者會(huì)合并甲狀腺激素水平的改變，其特征為甲狀腺自身機(jī)能正常，血清三碘甲狀腺原氨酸下降，促甲狀腺素水平正常，伴有反三碘甲狀腺原氨酸水平升高，即低T3綜合征（low T3syndrome，LT3S）[9]，且有研究報(bào)道LT3S 與AHF 患者住院期間高死亡率相關(guān)[10]。因此，本研究擬比較血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、cTnI、BNP 在老年AHF 患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用價(jià)值，以期為老年AHF 患者危險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)提供簡(jiǎn)便可行的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2018 年10 月至2020 年3 月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院因AHF 收治入院的65 歲及以上患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65 歲；患有AHF。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在接受影響甲狀腺功能的藥物治療；有影響甲狀腺功能的疾病病史；嚴(yán)重肝腎功能不全病史，如肝功能失代償階段的肝病，需要血液凈化治療的腎病；孕婦。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.1 資料收集 ①回顧性收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、主要診斷、既往病史、入院時(shí)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)、服藥史、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐、患者入院時(shí)FT3、BNP、cTnI 水平等，其中LVEF用飛利浦EPIQ-7C 以Teichnolz 校正公式測(cè)得，F(xiàn)T3、BNP、cTnI 水平以化學(xué)發(fā)光法測(cè)得。

1.1.2 嚴(yán)重程度判定 根據(jù)臨床資料分為危重組[92 例，住院期間全因死亡或心源性休克或急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）評(píng)分≥18 分] 和非危重組（140 例）。其中因病情嚴(yán)重而自動(dòng)出院的患者按死亡數(shù)據(jù)處理。

1.1.3 隨訪通過(guò)電話隨訪患者90 d 內(nèi)生存情況，記錄全因死亡，其中共失訪8 例，并根據(jù)90 d 內(nèi)生存情況，將患者分成死亡組（34 例）和非死亡組（198 例）。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較則采用t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料的描述以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic 回歸分析評(píng)估AHF 患者危重的影響因素，并繪制受試者操作特征曲線（ROC 曲線）分析FT3、cTnI、BNP 指標(biāo)對(duì)AHF 患者危重預(yù)測(cè)效能，運(yùn)用Cox 回歸分析FT3、cTnI、BNP對(duì)AHF 患者死亡的影響。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 危重組與非危重組一般資料比較

共納入232 例患者。危重組FT3水平、LVEF 低于非危重組，肌酐、BNP、cTnI 水平高于非危重組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組NYHA 心功能分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組性別、年齡、BMI、主要診斷、病史、服藥史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 危重組與非危重組一般資料比較

2.2 多因素logistic 回歸分析

將表1 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）的指標(biāo)FT3、LVEF、肌酐、BNP、cTnI、NYHA 心功能分級(jí)（Ⅱ級(jí)=0，Ⅲ級(jí)=1，Ⅳ級(jí)=2）作為自變量，以老年AHF 是否危重作為因變量（危重=1，非危重=0）納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，多因素logistic 回歸分析顯示，在校正年齡、性別、BMI 后，F(xiàn)T3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 AHF 危重的影響因素分析

2.3 FT3、cTnI、BNP對(duì)老年AHF危重患者的預(yù)測(cè)價(jià)值

FT3預(yù)測(cè)危重組曲線下面積（AUC）為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預(yù)測(cè)危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預(yù)測(cè)危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。見(jiàn)表3、圖1～2。

圖1 FT3 對(duì)老年AHF 危重患者的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

表3 FT3、cTnI、BNP 對(duì)老年AHF 危重患者的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.4 Cox 回歸分析

2.4.1 死亡組與非死亡組的基線資料比較 死亡組FT3水平低于非死亡組，cTnI 高于非死亡組（P ＜0.05），兩組年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級(jí)、BNP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見(jiàn)表4。

2.4.2 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析將表4 中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的FT3、cTnI 和臨床中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的BNP 作為自變量，將隨訪期間生存情況（全因死亡=1，非全因死亡=0）作為因變量納入Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：未校正混雜因素前，F(xiàn)T3、cTNI 和BNP 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級(jí)后，F(xiàn)T3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。。見(jiàn)表5。

表4 90 d 死亡組與非死亡組的基線資料比較

表5 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素分析

圖2 cTnI、BNP 對(duì)老年AHF 危重患者的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

3 討論

AHF 是老年患者常見(jiàn)的心血管急癥，盡管目前對(duì)BNP、NT-proBNP、cTnI 等生物標(biāo)志物展開(kāi)了大量研究，但如何評(píng)估上述變量水平的變異尚無(wú)定論，目前主要依靠外周灌注、循環(huán)淤血等體征來(lái)對(duì)AHF 患者的危險(xiǎn)分層進(jìn)行評(píng)估[11-12]。在RELAX-AHF 研究中多種生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用較單一標(biāo)志物的預(yù)測(cè)對(duì)預(yù)后價(jià)值更大[13]。基于此，比較基于不同病理生理機(jī)制的生物標(biāo)志物在AHF 危險(xiǎn)分層方面的應(yīng)用價(jià)值，對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師客觀判斷病情具有重要意義。

關(guān)于LT3S 的明確發(fā)病機(jī)制尚不明了，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ⅰ型脫碘酶（typeⅠdeiodinase，DⅠ）的急性抑制導(dǎo)致外周組織甲狀腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸轉(zhuǎn)化受限是LT3S 形成的主要原因[14]。本研究以65 歲及以上老年患者作為研究對(duì)象，LT3S 患病率為62%，與Asai 等[15]的研究結(jié)果相仿，顯著高于以全年齡段作為研究對(duì)象時(shí)22%的患病率[16]，提示高齡可能是LT3S 的促發(fā)因素。此外DⅠ主要由肝腎合成[17]，而本研究中危重組較非危重組腎功能更差，提示危重患者合并LT3S 可能是由于腎臟合成DⅠ減少所致。

APACHE Ⅱ評(píng)分作為重癥監(jiān)護(hù)治療病房常用的病情評(píng)估方法，其由急性生理評(píng)分、慢性健康評(píng)分和年齡評(píng)分三部分組成，與病情嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，既往多中心研究中APACHE Ⅱ評(píng)分≥18 分則其院內(nèi)死亡率接近30%[18-19]?？紤]到老年AHF 患者往往基礎(chǔ)疾病多，臟器功能差，本研究將APACHE Ⅱ評(píng)分≥18 分做為危重組的定義標(biāo)準(zhǔn)之一。結(jié)果顯示，F(xiàn)T3預(yù)測(cè)危重組AUC 為0.719，靈敏度為83%，特異度為57%；cTnI 預(yù)測(cè)危重組AUC 為0.601，靈敏度為72%，特異度為48%；BNP 預(yù)測(cè)危重組AUC 為0.623，靈敏度為69%，特異度為56%。這與既往對(duì)于AHF生物標(biāo)志物的認(rèn)識(shí)差別很大，原因可能是本研究將APACHE Ⅱ評(píng)分納入危重組定義標(biāo)準(zhǔn)。眾所周知BNP、cTnI 具有高度的心血管特異性，而FT3受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)節(jié)，LT3S 在嚴(yán)重的心血管疾病、膿毒癥、燒傷等疾病的危重期均可被觀察到[15]，這意味著盡管LT3S 可以幫助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)危重患者，然而患者當(dāng)前疾病的主要矛盾仍需要類似BNP、cTnI 這樣的高特異性生物標(biāo)志物輔助鑒別。

在校正年齡、性別、BMI 后，F(xiàn)T3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影響因素（P ＜0.01）。在校正了年齡、性別、BMI、肌酐、NYHA 心功能分級(jí)后，F(xiàn)T3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01）。BNP 的檢測(cè)受包括年齡、腎功能、性別等因素影響[20]，Dhaliwal 等[21]統(tǒng)計(jì)了老年AHF 患者出院時(shí)的BNP 均數(shù)約為650 pg/ml，顯著高于診斷AHF 的節(jié)點(diǎn)300 pg/ml。cTnI 的檢測(cè)亦受腎功能影響，且我國(guó)約49.6%的AHF患者的主要合并癥為冠心病，這部分患者的cTnI 的檢測(cè)亦會(huì)受到干擾[18,22]。因此在合并腎功能不全的老年AHF 患者中FT3是預(yù)測(cè)病情及預(yù)后的一個(gè)更好的選擇。

值得一提的是，在本研究中l(wèi)ogistic 回歸和Cox風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示FT3是老年AHF 危重的影響因素，同時(shí)也是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影響因素（P ＜0.01），這與既往觀點(diǎn)相矛盾，既往LT3S被廣泛認(rèn)為是一種節(jié)省能量消耗和減少分解代謝的疾病適應(yīng)性反應(yīng)[23]，而隨著病理生理研究的進(jìn)展，這一觀點(diǎn)逐漸在轉(zhuǎn)變。Vicinanza 等[24]報(bào)道了甲狀腺激素通過(guò)抗凋亡、促收縮、抗炎、抗纖維化發(fā)揮心臟保護(hù)作用，且對(duì)microRNA 譜有積極影響。在動(dòng)物模型中，甲狀腺激素可以通過(guò)降低過(guò)氧化氫濃度來(lái)防止心臟的氧化損傷[25]。因此AHF-LT3S 出現(xiàn)的早期，由于心輸出量減少，LT3S 的出現(xiàn)可能是一種適應(yīng)機(jī)制，通過(guò)減少代謝需求具有潛在的有益作用，此后，持續(xù)的LT3S 狀態(tài)可能代表一種不適應(yīng)機(jī)制，促進(jìn)心室重塑，從而導(dǎo)致AHF 惡化。

綜上所述，F(xiàn)T3、cTnI、BNP 各有利弊，F(xiàn)T3水平可作為老年AHF 患者危險(xiǎn)分層的一個(gè)參考因素，尤其適用于合并腎功能不全的老年AHF 患者。