安羅替尼在晚期非小細胞肺癌療效和安全性薈萃分析

高莉蓉 劉澤毅 黃建安

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科215006

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的85%,許多患者在確診時就已發(fā)展為局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[2]。由于缺乏有效的治療策略,發(fā)生轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者五年生存率僅為5%[3]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推薦化療、靶向治療和免疫治療作為晚期NSCLC 的標準治療方案,然而對于進展的NSCLC 患者沒有統(tǒng)一的三線治療標準,這促使醫(yī)生尋求新的有效的治療方案。

安羅替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhitor,TKI),其靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體 (vascular endothelial growth receptor,VEGF)1～3 (VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)、干細胞因子受體 (c-Kit)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、成纖維細胞生長因子受體1～3 (fibroblast growth factor receptor,FGFR)(FGFR1、FGFR2、FGFR3)[4-5]。2018年5月8日,中國國家藥品監(jiān)督管理局 (CFDA)基于ALTER0303試驗結(jié)果[6]批準通過了安羅替尼用于進展的晚期NSCLC的三線治療[7]。本研究在于系統(tǒng)評價安羅替尼治療晚期NSCLC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索策略 通過檢索Pub Med,EMbase,Web of Science,Cochrane Library,Clinical Trials gov databases,中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫來獲取文獻。中文檢索詞為“安羅替尼”、“肺癌”,英文檢索詞為“anlotinib”,“l(fā)ung neoplasms”,“l(fā)ung cancer”,“l(fā)ung carcinoma”等肺癌相關(guān)自由詞,檢索時限至2020年9月,沒有語言限制。此外本研究還手動檢索了所選文獻中的參考文獻。

1.2 納入和排除標準 納入標準:(1)研究對象:明確診斷的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者;(2)干預(yù):實驗組給予安羅替尼或安羅替尼聯(lián)合其他藥物治療;(3)對照組:安慰劑、最佳支持治療、化療、其他;(4)結(jié)局指標:至少含有無進展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)、客觀緩解率 (objective response rate,ORR)、不良反應(yīng)中的一項;(5)研究類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗。排除標準:(1)回顧性研究、綜述、病例匯報等;(2)結(jié)局指標不明確;(3)重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨立進PFS行資料提取,并進行交叉核對,如果存在分歧則重新討論或咨詢第三方直至達到共識。資料提取的內(nèi)容包括:作者、分型、治療方案、樣本量、ORR、PFS、PFSHR(95%CI)、OS、OSHR(95%CI)、不良事件;若文獻沒有直接告知HR,則利用Tierney等[8]文獻所述方法,從生存曲線中提取HR(95%CI)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行文獻質(zhì)量評價,包括7個方面:是否根據(jù)隨機序列生成、是否存在分配隱藏、對患者或?qū)嶒炄藛T是否實施盲法、對結(jié)局評估者是否實施盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果是否完整、是否存在選擇性報告、其他偏倚[9]。ReVman 5.3被用來制作納入文獻的偏倚風(fēng)險圖。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用Re Vman 5.3和STATA 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。對于二分類變量ORR和治療相關(guān)不良反應(yīng)采用相對危險度 (relative ratio,RR)及95%CI作為效應(yīng)量;對于生存資料PFS、OS 則采用風(fēng)險比 (hazard ratio,HR)及95%CI表示效應(yīng)量。對納入研究的異質(zhì)性進行Q 值檢驗和I2檢驗,當P≥0.1、I2≤50%時,說明各研究間有較好的同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型,反之則說明各研究之間存在異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型。當文獻數(shù)量≥10篇時使用Egger法進行發(fā)表偏倚的檢驗,剪補法進行敏感性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果和納入文獻的基本信息 使用上述文獻檢索策略共檢索到文獻150篇,其中13篇存在數(shù)據(jù)重復(fù),74篇文獻涉及機制和小細胞肺癌與本研究不相關(guān)。在閱讀全文后排除51篇文獻,具體過程總結(jié)見圖1。共納入12篇隨機對照試驗文獻[6,10-20],包含1 101 例NSCLC 患者,其中第1～5篇文獻含PFS、OS,11篇文獻含ORR,4篇文獻含不良事件統(tǒng)計。納入文獻的基本信息具體見表1。

表1 Meta分析納入文獻基本信息

圖1 文獻檢索及篩選流程

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 納入12篇文獻的質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險

2.3 療效結(jié)果

2.3.1 無進展生存期 (PFS) 5篇文獻[6,10-13]討論了PFS,異質(zhì)性P=0.77,I2=0%,故使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,安羅替尼組能顯著延長NSCLC患者的PFS,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=11.90,P＜0.01),見圖3。

圖3 安羅替尼組和對照組無進展生存期的森林圖

2.3.2 OS 5篇文獻[6,10-13]討論了OS,異質(zhì)性P=0.31,I2=17%,故使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,安羅替尼組能顯著延長NSCLC 患者的OS,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=4.62,P＜0.01),見圖4。

圖4 安羅替尼組和對照組總生存期的森林圖

2.3.3 ORR 11篇文獻[6,10-19]討論了ORR,異質(zhì)性P=0.17,I2=29%,故使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,安羅替尼組能提高NSCLC 患者的ORR,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (Z=6.53,P＜0.01),見圖5。

圖5 安羅替尼組和對照組客觀緩解率的森林圖

2.4 安全性結(jié)果 4篇文獻[6,10-12]具體報道了安羅替尼治療晚期NSCLC的不良事件。結(jié)果顯示,在3～4級不良反應(yīng)方面,除高血壓(Z=3.53,P＜0.01)和手足綜合征 (Z=2.07,P=0.04)之外,其他差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,包括:轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心嘔吐、咯血、高甘油三酯血癥、促甲狀腺激素升高。Q值和I2檢驗異質(zhì)性均較小,故采用固定效應(yīng)模型。見圖6～13。

圖6 安羅替尼組和對照組高血壓發(fā)生率的森林圖

圖7 安羅替尼組和對照組手足綜合征發(fā)生率的森林圖

圖8 安羅替尼組和對照組轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率的森林圖

圖9 安羅替尼組和對照組腹瀉發(fā)生率的森林圖

圖10 安羅替尼組和對照組惡心嘔吐發(fā)生率的森林圖

圖11 安羅替尼組和對照組咯血發(fā)生率的森林圖

圖12 安羅替尼組和對照組高甘油三酯血癥發(fā)生率的森林圖

圖13 安羅替尼組和對照組促甲狀腺激素升高發(fā)生率的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚和敏感性分析 Egger檢驗對納入研究為11的ORR 進行發(fā)表偏倚的檢驗,結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚 (P=0.014;圖14,圖15),但使用剪補法進行敏感性分析后,結(jié)果并未發(fā)生翻轉(zhuǎn)(見圖16)。

圖14 客觀緩解率的漏斗圖

圖15 Egger法檢驗客觀緩解率的發(fā)表偏倚

圖16 剪補法進行敏感性分析

3 討論

本系統(tǒng)評價使用統(tǒng)計學(xué)方法比較安羅替尼組與對照組的PFS、OS、ORR 和不良事件,其結(jié)果表明安羅替尼對于晚期NSCLC 患者有良好的療效和安全性。

PFS、OS采用HR表示效應(yīng)量,ORR 和治療相關(guān)不良事件 (treatment related adverse events,TRAE)則采用RR作為效應(yīng)量,區(qū)間估算采用95%可信區(qū)間。對于PFS、OS,HR＜1說明安羅替尼組療效優(yōu)于對照組,HR＞1則相反。顯然與對照組相比,安羅替尼能顯著延長患者的PFS和OS,差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (PFS:HR=0.28,95%CI:0.23～0.34;P＜0.01;OS:HR=0.64,95%CI:0.53～0.78;P＜0.01)。對于ORR,RR＞1說明安羅替尼組療效優(yōu)于對照組,RR＜1 則相反。結(jié)果顯示RR=2.74,95%CI:2.02～3.71;P＜0.01,說明安羅替尼能提高NSCLC 患者的ORR,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果說明,安羅替尼與對照組相比,具有良好療效。

2018年5月8日,中國國家藥品監(jiān)督管理局基于ALTER0303試驗結(jié)果[6]批準通過了安羅替尼用于進展的晚期NSCLC 的三線治療[7]。因此,本研究應(yīng)將研究重點放在基于安羅替尼聯(lián)合其他藥物的療效和安全性分析上。目前免疫療法具有更好的療效、更長的反應(yīng)持續(xù)時間和可控的毒性反應(yīng),已成為晚期NSCLC的主要治療選擇之一[21]。Liu等[22]研究報道了安羅替尼可以抑制程序性死亡受體1 (programmed cell death protein-1,PD-L1)在血管內(nèi)皮細胞上的表達,從而打破免疫耐受屏障,促進CD8+T 細胞浸潤,改善CD8/FoxP3 的平衡。這項研究為臨床應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合免疫治療提供新的理論和實踐依據(jù)。

對于不良反應(yīng),RR＜1說明安羅替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低,RR＞1則相反。Sun等[5]報道,安羅替尼最常見的3～4級不良反應(yīng)是高血壓(10%)、高甘油三酯血癥(10%)、手足綜合征(5%)和脂肪酶升高(5%)。在本研究中,除高血壓(RR=23.06,95%CI:4.37～121.65;P=0.000 2)和手足綜合征 (RR=5.99,95%CI:1.10～32.70;P=0.04)之外,其他3～4級不良反應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。安羅替尼產(chǎn)生高血壓與手足綜合征的具體發(fā)生機制目前尚不明確,但可能與抑制VEGF 通路有關(guān)。其潛在的發(fā)生機制為:阻斷了VEGF 信號通路,血管內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡,微血管網(wǎng)絡(luò)變稀疏,抑制NO 合成,抑制血管擴張,內(nèi)皮素1 增加,使血管收縮,產(chǎn)生高血壓[23];同時活性氧 (reactive oxygen species,ROS)數(shù)量增多,內(nèi)皮細胞受損,組織細胞和皮膚重建減少[24],引起手足綜合征。這些不良事件都能通過患者教育、預(yù)防性措施、早期主動干預(yù)和安羅替尼劑量調(diào)整得到有效控制[25]。但需要指出的是,在使用安羅替尼過程中需要關(guān)注一些少見的不良事件,Zhang等[26]報道了2 例伴有縱隔轉(zhuǎn)移的鱗癌患者在接受安羅替尼治療中出現(xiàn)了氣管食管瘺。Li等[27]報道1例安羅替尼引起支氣管胸膜瘺的不良事件。Jiang等[28]報道了1例Ⅳ期鱗癌患者使用安羅替尼后出現(xiàn)主動脈夾層的不良事件,以上不良事件可能與患者的個體化差異有關(guān),因此在使用安羅替尼治療過程中要注意嚴密監(jiān)測。

然而本研究存在以下局限性。(1)納入的部分研究為單中心、小樣本量的研究。(2)以PFS、OS為療效指標的研究,對照組均為安慰劑或最大支持治療,其結(jié)果只能說明安羅替尼療效優(yōu)于安慰劑;本研究無法得知其與其他治療策略相比時的療效。(3)對于ORR 這一指標結(jié)果,Egger檢驗顯示存在發(fā)表偏倚,但使用剪補法進行敏感性分析后,結(jié)果并未發(fā)生翻轉(zhuǎn),說明數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定,后續(xù)仍需要更多研究來驗證這一結(jié)果。(4)本研究未對患者進行分層的亞組分析,如腫瘤的病理類型、是否存在轉(zhuǎn)移等,這些因素可能會對患者預(yù)后產(chǎn)生影響。(5)目前安羅替尼只在中國上市,納入的人群均為中國人,因此本研究無法了解到安羅替尼對于其他人群的療效和安全性。(6)安羅替尼上市時間短,目前較多試驗仍處于研究中,數(shù)據(jù)結(jié)果難以獲得。因此,未來需要進行更多樣本量較大的研究來驗證這些結(jié)果,尤其是安羅替尼與其他治療策略相比較,或安羅替尼聯(lián)合其他藥物的療效與安全性分析。

綜上,本研究證實安羅替尼可以延長NSCLC患者的PFS、OS,提高客觀緩解率ORR,安羅替尼對晚期NSCLC具有良好的療效。安羅替尼可能會引起某些3-4級不良事件,尤其是高血壓和手足綜合征,但此類不良事件可以通過細致的管理得到有效控制。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突