中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制的進展

王振強 陳寶義 李小江 楊文英 劉守禮 謝麗娜河北省泊頭市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科（0650）河北省泊頭市衛(wèi)生學(xué)校（0650）天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（000）

中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制的進展

王振強1陳寶義2李小江3楊文英1劉守禮2謝麗娜1
1河北省泊頭市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科（062150）2河北省泊頭市衛(wèi)生學(xué)校（062150）3天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（200013）

惡性腫瘤現(xiàn)已成為威脅人類生命的一大類疾病，且發(fā)現(xiàn)時大多已失去手術(shù)機會，化療成為全身治療的一種重要手段，但化療后的骨髓抑制往往阻礙了進一步的治療，中醫(yī)藥在減輕甚至預(yù)防化療后骨髓抑制方面有著獨特的優(yōu)勢。本文將對近年來骨髓抑制中醫(yī)的病因病機、證候分型、治療原則及治療方法、現(xiàn)代研究等方面進行較系統(tǒng)的闡述。

化療；骨髓抑制；中醫(yī)藥療法

隨著社會的發(fā)展，惡性腫瘤已成為危害人類健康的一大疾病，其死亡率日漸上升。手術(shù)、放、化療是臨床治療腫瘤的主要手段，但大多數(shù)人發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)機會，化療成為全身治療的一種重要手段?；熾m然可以殺傷患者體內(nèi)殘余腫瘤細胞，提高療效，改善預(yù)后。但化療后的副作用——骨髓抑制，往往是造成患者不能按時足量完成化療，或?qū)е禄颊甙l(fā)生嚴重感染等并發(fā)癥而死亡的重要原因。祖國醫(yī)學(xué)從整體觀念出發(fā)，全面調(diào)整機體全身功能，調(diào)節(jié)機體陰陽、氣血和臟腑功能，通過辨證論治達到治“本”的目的。本文將就近年來中醫(yī)藥治療化療后骨髓抑制的現(xiàn)狀做一綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤化療后骨髓抑制的研究現(xiàn)狀

化療藥物作用于癌細胞的增殖周期的不同環(huán)節(jié)，通過抑制DNA的分裂增殖能力，從而起到抑制腫瘤生長或殺傷腫瘤細胞的作用。其在抑制腫瘤細胞生長的同時，對人體新陳代謝活躍的正常組織細胞，特別是骨髓造血細胞的傷害也很明顯，易導(dǎo)致3系不成比例減少。

目前對骨髓抑制較明顯的化療藥物有:紫杉醇(PTX)、長春瑞賓(NVB)、替尼泊甙(VM-26)、依托泊甙(Vp-16)、卡鉑(CBP)、柔紅霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、甲氨喋呤(MTX)、巰嘌呤(6-MP)、環(huán)磷酰胺（CTX）、異環(huán)磷酰胺(IFO)等。其中，環(huán)磷酰胺（CTX）、甲氨喋呤(MTX)、依托泊甙(Vp-16)等作用較為嚴重。

盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在不斷探索新藥和新的治療方法，但因其副作用明顯使療效及獲益相對局限。如：①基因重組人粒細胞集落刺激因子( rhG-CSF)和基因重組巨噬細胞集落刺激因子( rh-GM-CSF) 等造血細胞集落刺激因子等近期療效確切，升白速度快，但價格昂貴，維持時間短，作用途徑單一。其主要不良反應(yīng)為骨痛，隨著藥物應(yīng)用劑量的提高，發(fā)生率隨之升高。此外，造血細胞集落刺激因子有可能刺激某些惡性細胞生長，還可能會導(dǎo)致骨髓儲備不足，使日后的化療出現(xiàn)困難[1]。②鯊肝醇、利血生、肌苷、維生素B4、碳酸鋰、升白安片等升白細胞藥物，雖然可以促進造血功能，刺激白細胞生成，而達到升高白細胞的目的。但作用均較緩慢，療效欠滿意。③成分輸血、造血干細胞移植或支持等存在感染、血源性傳染性等疾病的危險，輸入的血細胞在受者體內(nèi)常因排異作用存活時間較短而影響療效，且此種方法有促進癌腫復(fù)發(fā)生長的可能。

2 中醫(yī)對化療后骨髓抑制的認識與研究現(xiàn)狀

2.1 病因病機 中醫(yī)雖無骨髓抑制病名，但根據(jù)骨髓抑制發(fā)展過程中，臨床表現(xiàn)出的乏力、氣短、頭暈、腰膝酸軟、自汗或盜汗、易感冒、畏寒肢冷、面色萎黃或蒼白、心慌、發(fā)熱氣血不足、脾腎虧虛等癥狀，可將其歸為中醫(yī)“虛勞”、“血虛”等范疇。

中醫(yī)認為化療藥物可視為藥毒，侵害機體后，可致臟腑氣血損傷，尤以腎精受損、脾胃功能失調(diào)最為嚴重。一方面，藥毒中傷脾胃，脾胃運化失常，水谷之精微物質(zhì)缺乏，氣血生化無源致氣血兩虛；藥毒傷腎，腎精虧損，精不養(yǎng)髓，髓不化血以致血液虛少；氣血虧虛，進一步發(fā)展而致陰陽受損，使氣血陰陽俱虛；氣虛無以推運血行、陰血虧虛，脈道艱澀，血流不暢、陽虛生內(nèi)寒，血遇寒則凝滯等致血液瘀滯骨髓[2]。故本病主要表現(xiàn)在虛、瘀、毒三個方面，其中虛是關(guān)鍵，化療火毒為其病因，肝腎受損為其病理基礎(chǔ)[3]。另一方面，由于人體的氣血來源于脾胃水谷精微和腎中精氣，若脾虛生化無權(quán)則精髓不充，腎虛精氣虧損則血源不充，病程日久復(fù)感邪毒，可致氣陰兩傷。因此，本病也被認為是脾腎虧虛，邪毒內(nèi)蘊灼傷陰血，氣陰兩虛為本，虛熱為標[4]。

2.2 證候探討 有學(xué)者[5-6]認為化療藥物屬“熱毒之邪”，內(nèi)侵人體后易傷陰耗氣，損精灼液，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，嚴重影響氣血生化之源，故本病易出現(xiàn)氣陰兩虧之證。隨著化療藥物在體內(nèi)累積量的增加，逐漸形成毒邪，耗傷人體氣、血、陰、陽。其中，以氣虛、陰虛最為常見。由于陰血虧耗，陰虛無以載氣，而致氣散陰耗；加之陰血漸耗，精不化氣，而導(dǎo)致陰損氣耗。故臨床上常見氣血兩虛，氣陰兩虛證候。

化療具有異常強大的驅(qū)邪外出的作用，但它也是一種具有“毒邪”特點的致病因素，作用于機體，導(dǎo)致毒邪內(nèi)蘊，損傷人體氣血津液，造成一系列腎陰虧虛、腎陽不足的癥狀?！澳I主骨，腎藏精，血為精所化”，腎之陰陽滋潤、溫煦人體各臟腑。若腎虛，則精髓不得滿，血不能化，各臟腑失于滋養(yǎng)和溫煦，臨床常出現(xiàn)肝腎陰虛、脾腎兩虛、肺腎兩虛等證型[7-8]。

2.3 治療原則 多數(shù)學(xué)者認為[9]，骨髓抑制治療原則當以扶正補益為主，故需采用補虛藥，以補氣養(yǎng)血，健脾和胃，滋補腎精為大法，或單用或合用，總以補益為要，達到補氣、養(yǎng)血、滋陰、扶正的目的，從而促進、改善骨髓造血功能，增強免疫功能，升高白細胞；另有學(xué)者提出活血化瘀治療放化療后骨髓抑制的觀點。研究表明，癌細胞周圍大量纖維蛋白堆積，與血小板凝集有相似之處，且患者血液多處于高凝狀態(tài)，為活血化瘀法提供了理論依據(jù)[10]。

3 中醫(yī)藥對化療后骨髓抑制的臨床研究

3.1 單味中藥研究 傳統(tǒng)的升血中藥，藥性多偏溫，氣味多甘，歸經(jīng)主要為肝、脾、腎，主要以補氣、補血、健脾、益腎為主，如人參、生地黃、山藥、補骨脂、牡丹皮、黃芪、麩炒白術(shù)、茯苓、梔子、阿膠等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認為，補氣養(yǎng)血之品具有增強免疫力，促進骨髓造血功能恢復(fù)，從而減少化療的不良反應(yīng)[11]。

趙美蓉等[12]探討注射用黃芪多糖對惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的作用，結(jié)果說明注射用黃芪多糖可顯著減輕惡性腫瘤化療后的骨髓抑制，改善患者生活質(zhì)量。

魏東等[13]觀察阿膠減輕健擇對外周血液學(xué)毒副反應(yīng)及口服阿膠后的臨床受益反應(yīng)。結(jié)果表明，通過健擇化療同期口服阿膠，大大的降低了因健擇所造成的外周血小板的降低，使化療順利、正常地完成。提高了健擇的療效，增加了患者的臨床受益反應(yīng)率。

龔海洋[14]研究枸杞多糖(LBP)對放療及化療引起的小鼠骨髓抑制的治療作用，發(fā)現(xiàn)LBP能夠促進放療及化療引起的小鼠骨髓抑制，并可促進小鼠造血功能的恢復(fù)。

3.2 傳統(tǒng)方劑的研究 從文獻上分析，在治療化療引起骨髓抑制的傳統(tǒng)方劑中，多以補氣、養(yǎng)血及補陰、助陽的方劑為主，如四君子湯、參附注射液、八珍湯、十全大補湯等現(xiàn)廣泛應(yīng)用于臨床，其次是補腎、活血化瘀的方劑。

任黎萍等[15]觀察歸脾湯和龜鹿二仙湯治療乳腺癌化療后骨髓抑制的臨床療效。共納入乳腺癌術(shù)后患者50例，在化療后第3天按時辰服用歸脾湯和龜鹿二仙湯加減方。共治愈41例，總有效率98%。并得出歸脾湯和龜鹿二仙湯對乳腺癌患者化療后發(fā)生的骨髓抑制有健脾補血陰陽雙補的作用的結(jié)論。

徐婭等[8]觀察十全大補湯加味治療化療后所致骨髓抑制的臨床療效。將11例中晚期惡性腫瘤患者隨機分為治療組64例及對照組54例，兩組均根據(jù)不同的腫瘤而采取相應(yīng)化療方案治療，治療組同時應(yīng)用十全大補湯加味，對照組則在骨髓抑制發(fā)生后用維生素B420mg、利血生20mg、鯊肝醇片100mg治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組療效均明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。由此可見，化療配合十全大補湯加味，能減輕化療導(dǎo)致的骨髓抑制，提高化療的定時定期完成率，從而提高腫瘤治療有效率。

姬廣偉等[16]采用大補元煎輔助乳腺癌患者術(shù)后化療71例，觀察發(fā)現(xiàn)，治療組在化療第1周后，血小板減少發(fā)生率較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在化療第2周后，治療組較對照組在白細胞、血紅蛋白和血小板減少發(fā)生率上明顯降低（P＜0.05）。而且治療組和對照組在化療后乏力、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、心悸和脫發(fā)等臨床癥狀比較中，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示：大補元煎在防治乳腺癌化療后骨髓抑制時，具有降低白細胞、血紅蛋白和血小板減少程度，明顯改善臨床癥狀，大大提高患者生活質(zhì)量的作用，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

3.3 其他復(fù)方的研究 一些其他的非傳統(tǒng)方劑、以益氣扶正，健脾生血為主的自擬方對減輕化療后骨髓抑制的發(fā)生有良好療效，臨床上應(yīng)用廣泛。

蔡新生等[17]采用自擬脾腎方（黨參、麩炒白術(shù)、茯苓、生地黃、熟地黃、黃精、女貞子、枸杞子、菟絲子、當歸、雞血藤、雞內(nèi)金、炙甘草）防治化療引起的骨髓抑制60例，結(jié)果表明脾腎方可預(yù)防骨髓抑制，且能明顯加速抑制后骨髓的恢復(fù)，同時明顯改善患者的臨床癥狀，提高卡氏評分分值，增強機體免疫功能。

宮平等[18]觀察健骨復(fù)血湯對化療造成骨髓抑制的影響。將40例符合納入標準的患者隨機分為觀察組和化療組，結(jié)果表明治療組骨髓抑制情況明顯好于對照組，兩組比較有顯著性差異(P＜0.05)；生活質(zhì)量和體重變化觀察組明顯優(yōu)于對照組(分別P＜0.05和P＜0.01)。說明健骨復(fù)血湯可以明顯改善化療后骨髓抑制情況，提高患者生存質(zhì)量，有助于患者完成相應(yīng)的抗腫瘤化學(xué)藥物治療過程。

李聚林等[19]觀察補氣生血精膠囊治療惡性腫瘤放化療后骨髓抑制的有效性和安全性。治療后治療組與對照組相比外周血白細胞、血紅蛋白明顯提高(P＜0.05)，血小板提高程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。骨髓抑制程度比較：白細胞、血紅蛋白抑制明顯改善(P＜0.05)，血小板抑制改善程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補氣生血精膠囊對放化療后骨髓抑制具有防治作用。

馬廷行[20]觀察升柏和味海參口服液防治非小細胞肺癌化療引起骨髓抑制的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療結(jié)束后第1天、第3天，治療組與對照組相比白細胞、中性粒細胞、血小板的減少程度無顯著性差異(P＞0.05)，第5天、第7天治療組白細胞、中性粒細胞、血小板減少程度無明顯小于對照組(P＜0.05)，兩組血紅蛋白的降低程度無顯著性差異(P＞0.05)，治療組使用粒細胞集落刺激因子的總量較對照組明顯減少(P＜0.05)。由此得出結(jié)論，升柏和味海參口服液可防治非小細胞肺癌化療引起的骨髓抑制。

3.4 其他方法的研究 除了傳統(tǒng)的中藥，有學(xué)者還根據(jù)中醫(yī)理論應(yīng)用針灸、穴位注射等手段治療化療后骨髓抑制，同樣取得了良好療效。

劉龍彪等[21]將惡性腫瘤化療后出現(xiàn)Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制的患者隨機分成對照組與治療組。治療組68例患者在化療開始后，取單側(cè)足三里進行艾炷灸，1日1次，兩側(cè)足三里交替使用。對照組化療結(jié)束后第5d給與G-CSF 75μg，每日1次，連續(xù)3d。結(jié)果顯示，對照組與治療組患者白細胞和中性粒細胞變化比較在化療后第5～9天存在顯著差異(P＜0.05)，在化療后的第11～13天時對照組與治療組的白細胞和中性粒細胞無顯著差異(P＞0.05)。此方法簡便廉驗，是治療化療后骨髓抑制的方法之一。

劉琨[22]觀察隔蒜鋪灸治療惡性血液病化療后骨髓抑制患者30例，對照組采用常規(guī)化療，對照組在化療基礎(chǔ)上加用隔蒜灸腹部外治，每次30min，每日1次，6d1個療程。2組骨髓造血恢復(fù)時間、化療后合并感染比較差異有顯著性(P＜0.05)。在中醫(yī)證候?qū)W方面比較發(fā)現(xiàn)，33例治療組中顯效2例，有效24例，無效4例。22例對照組中顯效0例，有效13例，無效9例。取得了較好的臨床療效。

3.5 實驗研究 近些年來，中醫(yī)藥在化療中的作用不僅僅體現(xiàn)在臨床的觀察上，許多實驗研究結(jié)果也在給中藥在化療中的減毒提供著更為有利的理論依據(jù)。

劉曾敏等[23]觀察八珍湯對骨髓抑制小鼠造血功能的影響，探討其造血調(diào)控作用機制。其將實驗小鼠分為正常對照組、模型組和八珍湯低、中、高劑量組，除正常組外，其它四組采用60Coγ照射和注射環(huán)磷酰胺復(fù)合制備骨髓抑制小鼠模型。造模完成的第2天開始給藥，正常對照組和模型組每只小鼠灌胃0.2ml/d的生理鹽水；八珍湯低、中、高劑量組分別給予5、10、15mg/kg，給藥7d后采用原位雜交技術(shù)測定骨髓細胞凋亡相關(guān)蛋白BaxmRNA表達的影響。結(jié)果顯示八珍湯各組均能降低骨髓細胞中BaxmRNA的表達，而以中劑量組效果最為顯著。說明八珍湯能拮抗骨髓細胞凋亡、促進骨髓造血功能的恢復(fù)。

嚴蘇純[24]比較當歸補血湯煎劑及顆粒劑對骨髓抑制小鼠造血機能調(diào)控的影響來比較它們之間的療效差異。當歸補血湯煎劑、顆粒劑均能改善骨髓抑制小鼠的造血機能，其中配方顆粒劑療效較為突出。

鄭軼峰等[25-26]觀察右歸丸、左歸丸對骨髓抑制小鼠外周血、造血干細胞增殖能力、骨髓細胞周期和凋亡的影響，并探討其可能作用機制。右歸丸可能通過促進G0期造血干細胞進入細胞周期，進行增殖；加速骨髓細胞修復(fù)受損的DNA，通過G1/S和S期監(jiān)測點；抑制造血細胞的凋亡；調(diào)節(jié)造血細胞增殖與凋亡間的平衡等機制，從而促進損傷骨髓造血功能恢復(fù)。左歸丸可能通過促進G0期造血干細胞進入細胞周期，進行增殖；加速骨髓細胞修復(fù)受損的DNA，通過G1/S和S期監(jiān)測點；抑制造血細胞的凋亡等機制，從而促進損傷骨髓造血功能恢復(fù)。

4 問題與展望

近年來，醫(yī)學(xué)界對于放化療后骨髓抑制的研究非?；钴S。我們看到了中醫(yī)藥

在該領(lǐng)域的優(yōu)勢所在。但還有一些問題有待于解決，例如：對大方、復(fù)方的研究較多，所用制劑量大、藥味多，對組方配伍、拆方的研究有待深入；對小方、單方研究不多，特異性較差，對進一步探討中藥藥理帶來了困難；臨床研究缺乏規(guī)范化的設(shè)計，隨機、對照、雙盲的研究較少，療程長短相差較大，影響了療效評價的說服力；多數(shù)文獻重視放化療后骨髓抑制的治療研究，忽視了放化療導(dǎo)致骨髓抑制的預(yù)防問題等。因此對于中醫(yī)藥在化療后骨髓抑制方面的研究仍有很大的挖掘空間，作為中醫(yī)人，我們?nèi)沃囟肋h。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2010.23.170

1672-2779（2010）-23-0206-03

※ 河北省中醫(yī)藥管理局課題

2010-10-14）