安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征的臨床效果

馬 飛 羅頌平 郜 潔 劉昱磊 何 珊 寧 艷▲

1.南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院中醫(yī)科，廣東深圳 518028；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦科，廣東廣州 510405；3.南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院藥劑科，廣東深圳 518028

在生育期女性中，復發(fā)性流產的發(fā)生率約為5%，是最常見的妊娠期并發(fā)癥之一，病因復雜。生殖免疫研究顯示[1]，復發(fā)性流產的病因50%以上與免疫功能紊亂有關，與引起自身免疫性疾病的抗磷脂綜合征關系最為密切?？沽字C合征主要臨床表現(xiàn)為復發(fā)性流產、動靜脈血栓形成和血小板減少等，可產生抗磷脂抗體，包括狼瘡抗凝物質（lupus anticoaglant，LA）、抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2-glycoproteinⅠantibody，anti-β2-GPⅠantibody）[2-3]。安子調沖湯是南方醫(yī)科大學附屬深圳婦幼保健院（以下簡稱“我院”）中醫(yī)科在近十年臨床治療復發(fā)性流產中不斷改進而成的經驗方，以“補腎活血”為法，觀察安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征的臨床資料。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017 年3 月至2019 年12 月我院中醫(yī)科住院部住院安胎的138 例腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征患者的臨床資料。年齡25～48 歲，平均（33.70±4.80）歲；既往自然流產次數(shù)2～8 次，平均（2.64±1.03）次，其中自然流產2 次者82 例，3 次者37 例，4 次及以上者19 例。根據(jù)治療方法將其分為觀察組及對照組，每組69 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

表1 兩組一般資料比較（）

表1 兩組一般資料比較（）

1.2 疾病診斷標準

1.2.1 復發(fā)性流產西醫(yī)診斷標準 參考中華醫(yī)學會婦產科學分會2016 年《復發(fā)性流產診治的專家共識》[4]。

1.2.2 抗磷脂綜合征診斷標準 參考2020 年《產科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[2]?？沽字C合征的診斷標準至少有以下一項臨床癥狀（復發(fā)性流產或血栓栓塞）和一項抗磷脂抗體陽性實驗室指標（目前常用的抗磷脂抗體檢測指標為LA、ACA、anti-β2-GPⅠantibody），陽性診斷標準是指出現(xiàn)2 次以上抗磷脂抗體陽性，其間隔時間6 周或以上。

1.2.3 中醫(yī)診斷標準 西醫(yī)習慣性流產對應中醫(yī)病名為“滑胎”“屢孕屢墮”“數(shù)墮胎”。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（2002 年版）[5]中“中藥新藥治療早期先兆流產的臨床研究指導原則”相關內容擬定。

腎虛血瘀型免疫相關復發(fā)性流產：（1）主癥。①陰道少量流血；②小腹疼痛或墜脹；③腰酸脹痛。（2）次癥。①精神倦?。虎陬^暈耳鳴；③夜尿頻多；④眼眶暗黑或面部暗斑；⑤曾屢墮胎。（3）舌脈。舌暗，邊尖有瘀點，苔薄白，脈沉滑或弦滑。

具備以上主癥2 項，次癥2 項或以上，結合舌脈，即可辨證為本證。

1.3 納入及排除標準

納入標準：①符合抗磷脂綜合征所致復發(fā)性流產診斷標準，辨證屬腎虛血瘀證；②此次受孕為自然受孕或體外受精與胚胎移植；③20～48 歲；④卵泡期卵泡刺激素≤10 mIU/L；⑤能夠接受中藥或免疫抑制劑治療。排除標準：①合并子宮結構異常、先天性血栓前狀態(tài)、內分泌功能異常；②有嚴重藥物過敏史；③有遺傳因素如夫婦一方存在染色體異常所致復發(fā)性流產；④有感染因素所致復發(fā)性流產。

1.4 研究方法

觀察組以補腎活血化瘀為治則，方用自擬方安子調沖湯，加用低分子肝素鈣皮下注射。安子調沖湯主要藥物組成：鹽菟絲子30 g、桑寄生15 g、續(xù)斷15 g、蒲黃炭10 g（包煎）、人參10 g、陳皮10 g、雞血藤30 g，中藥飲片煎藥，由我院提供。用法：水煎服，每日1 劑（200 ml），2 次/d。對照組使用低分子肝素鈣皮下注射，1 次/d。治療時間從孕5～11 周，共7 周。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要觀察指標 妊娠結局情況，包括孕12 周安胎成功率、足月產、早產胎兒存活、流產、早產胎兒死亡等情況。

1.5.2 次要觀察指標 ①中醫(yī)癥候情況：治療前后中醫(yī)癥候積分情況。②免疫檢查及凝血功能檢測：治療前后檢測抗磷脂抗體及凝血功能（LA、ACA、anti-β2-GPⅠ）；凝血纖溶指標[D-二聚體（D-dimer，D-D）、血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（active partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）]。③腔內B 超：孕12 周行胎兒頸項透明層厚度彩超檢查。觀察妊娠期子宮大小、孕囊、卵黃囊、胚芽、孕齡、頸項透明層厚度。

1.5.3 安全性觀察指標 治療前后分別檢測體溫、脈搏、心率、血壓及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖；記錄用藥后不良反應如陰道出血突然增多、肝功能異常、過敏反應、血小板減少、骨質疏松等，并詳細記錄，評估與臨床用藥的相關性。

1.6 療效評價標準

（1）妊娠結局情況評定。評定安胎成功指標分成兩部分：孕早期安胎成功率=（足月產+早產胎兒存活+早產胎兒死亡）例數(shù)/總例數(shù)×100%；孕晚期安胎成功率=（足月產+早產胎兒存活）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（2）臨床療效評定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]修改制訂。①痊愈：治療后5 d 陰道流血停止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥消失，凝血-纖溶指標恢復正常、D-D 降至正常，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡相符，證候積分減少＞95%，孕12 周時胎兒發(fā)育正常。②顯效：治療后7 d 陰道流血停止，小腹疼痛及腰酸脹痛等明顯減輕，凝血-纖溶指標大部分改善、D-D 較前減輕，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡相符，證候積分減少70%～95%，孕12 周時胎兒發(fā)育正常。③有效：治療后10 d陰道流血停止，小腹隱痛及腰酸脹痛等癥有所減輕，凝血-纖溶指標有所改善、D-D 較前減輕，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡基本相符，證候積分減少30%～<70%。④無效：治療后陰道流血超過10 d 未止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥無減輕或有加重，凝血-纖溶指標未改善或惡化、D-D 未減輕或升高，婦科彩超檢查示子宮大小、胚胎發(fā)育情況與孕齡基本相符或小于孕齡，胚胎發(fā)育不良或停止發(fā)育，甚至發(fā)生難免流產證候積分減少＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

（3）中醫(yī)證候療效評價是根據(jù)中醫(yī)證候積分量表進行評分，分別在治療前及治療后各評價1 次。中醫(yī)證候積分量表分為主證、次證，主證按癥狀嚴重程度從低到高評分為0、2、3、6 分，次證按癥狀嚴重程度從低到高評分為0、1、2、3 分。主證包括：自然墮胎史（無、2 次、3 次、4 次及以上）、陰道出血量、出血色質、小腹疼痛或墜脹、腰酸脹痛；次證包括：兩膝酸軟、神疲肢倦、頭暈耳鳴、夜尿頻多、眼眶暗黑或面部暗斑。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組妊娠結局比較

觀察組孕早期、孕晚期安胎成功率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 兩組妊娠結局比較[例（%）]

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組中醫(yī)證候積分低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較（分，）

注：與本組治療前比較，aP <0.05

2.4 兩組抗磷脂抗體轉陰率比較

觀察組抗磷脂抗體總轉陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表5。

表5 兩組抗磷脂抗體轉陰率比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后凝血-纖溶指標比較

治療前，兩組凝血-纖溶指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組PT、APTT 水平高于同組治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）；FIB、D-D 水平低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后凝血-纖溶指標比較（）

表6 兩組治療前后凝血-纖溶指標比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。PT：血漿凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體

2.6 兩組不良反應發(fā)生情況比較

觀察組不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

目前，抗磷脂綜合征是唯一被證實與不良妊娠結局相關的導致血栓形成傾向的自身免疫型因素，也被認為是復發(fā)性流產病因中治療最有意義的因素[6-7]?？沽字C合征的病理基礎主要與血小板活化以及內皮細胞受損等有關[8]。隨著對免疫性復發(fā)性流產的廣泛關注，西醫(yī)學研究指出免疫性復發(fā)性流產的主要病因為血栓前狀態(tài)，主要免疫學診斷為抗磷脂綜合征?？沽字C合征通常在患者懷孕和流產時首次出現(xiàn)，是主要的產科并發(fā)癥，反復引發(fā)自然流產[9]。機制方面，有人提出抗磷脂抗體誘導促凝表型[10]，炎癥似乎是導致抗磷脂綜合征患者胎盤損傷的必要因素，因為并非所有抗磷脂綜合征患者的妊娠都會導致并發(fā)癥的發(fā)生[11]。早期研究顯示抗磷脂綜合征患者炎癥反應異常[12]，但是其具體機制尚不清楚。目前臨床上對患有抗磷脂綜合征的復發(fā)性流產患者的治療主要關注于如何預防血栓的形成[13]。然而，抗凝治療只對部分患者有效[14]。

《醫(yī)宗金鑒·婦科心法要訣》曰：“無故而胎自墮，至下次受孕也復如是，數(shù)數(shù)墮胎，則謂之滑胎。”中醫(yī)學認為沖任受損、胎元不固是發(fā)生流產的基本病機，復發(fā)性流產與腎虛、血瘀、氣虛、血虛、血熱及濕熱等關系密切。復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征屬于中醫(yī)學“滑胎”范疇，病機多以腎虛為本，血瘀為標，腎虛血瘀為其主要發(fā)病機制。復發(fā)性流產證型以血瘀證及腎虛證居多，約占34.7%、32.0%[15]。《靈樞·邪氣臟腑病形》提出有所墮墜，惡血易留于胞宮。反復的自然流產及免疫紊亂形成血瘀的病理基礎，且匯聚于下養(yǎng)胎之精血增加血運負擔，瘀血不去則有礙新血養(yǎng)胎。血瘀則沖任脈絡不充，胎元不能順利于胞宮著床，并有礙腎中精氣化生和腎陰。已有研究證實采用補腎活血中藥治療，有助于維持妊娠，改善妊娠結局[16-17]。隨著免疫性復發(fā)性流產日益受到廣泛關注，西醫(yī)學研究指出免疫性復發(fā)性流產的主要病因為血栓前狀態(tài)，臨床常用低分子肝素或阿司匹林治療，中醫(yī)補腎活血法是根據(jù)西醫(yī)的病因及機制進行研究和應用[18]，已在臨床上取得了令人矚目的成就[19-21]。根據(jù)中醫(yī)“腎主生殖”的理論，當代著名醫(yī)家羅元愷提出“腎—天癸—沖任—子宮軸”的概念與現(xiàn)代醫(yī)學的下丘腦—垂體—卵巢軸有不謀而合之妙，治療滑胎重視補腎固沖任，常用壽胎丸合四君子湯加減，對瘀血留滯，善用雞血藤、丹參、蒲黃、三七活血化瘀，補腎中藥以治其本，活血中藥以治其標，標本兼顧，療效顯著[22]。國醫(yī)大師柴松巖在“婦人三論”中強調，反復流產和宮腔手術也易導致內膜粘連，瘢痕形成而難以承孕，只有“松動、翻整土地”，早期干預止損，用補腎滋養(yǎng)化瘀之品，截斷血瘀病理環(huán)節(jié)才是保胎成功的關鍵[23]。補腎活血方有改善凝血、纖溶、維持胚胎發(fā)育、穩(wěn)定子宮環(huán)境等作用[24]。已知Th1/Th2 和Th17/Treg 平衡是母胎免疫耐受建立和維持的關鍵[25-26]。已有動物實驗結果提示以補腎為法的壽胎丸化裁組方可調控Th1 向Th2 分化，以達到治療反復自然流產的目的；可降低母體免疫排斥，增強母胎免疫保護，最終降低腎虛黃體抑制大鼠的流產率[27]。

安子調沖湯是我院中醫(yī)婦科近十年在臨床治療復發(fā)性流產中不斷改進而成的經驗方，安子調沖湯以“補腎活血”為法，以壽胎丸為底方，出自《醫(yī)學衷中參西錄》，是補腎固沖安胎經典方劑，方中鹽菟絲子補腎益精，固沖安胎為君藥，桑寄生、續(xù)斷補肝腎、固沖任，使胎氣強壯[28]；阿膠滋養(yǎng)陰血，使沖任血旺，則胎氣自固，四藥配伍，共奏補腎固沖，養(yǎng)血安胎之功。安子調沖湯在此方基礎上去阿膠防滋膩，加蒲黃炭、雞血藤以活血化瘀，加人參、陳皮以補氣行氣助活血之效。

本研究結果顯示，安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征患者安胎成功率高于單獨使用低分子肝素鈣（P <0.05）。從臨床療效和中醫(yī)癥候改善情況得知，安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征患者總有效率高于單獨使用低分子肝素鈣，且中醫(yī)證候積分低于單獨使用低分子肝素鈣（P <0.05）。結合血清學檢查發(fā)現(xiàn)，安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療后抗磷脂抗體轉陰率高于對照組（P <0.05）。兩組凝血-纖溶指標較治療前均有改善，且PT、APTT 水平較治療前增加，F(xiàn)IB、D-D 較治療前下降，提示兩組治療后高凝狀態(tài)均有改善，且安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣干預效果好于單獨使用低分子肝素鈣。安全性方面，觀察組不良反應發(fā)生率為2.90%，對照組不良反應發(fā)生率為17.39%，可知安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣較單獨使用低分子肝素鈣不良反應少、安全性更高。

綜上所述，安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征效果顯著，可提高安胎成功率和臨床療效，降低中醫(yī)癥候積分，增加抗磷脂抗體轉陰率，改善凝血-纖溶指標，且安全性高，提示臨床治療腎虛血瘀型復發(fā)性流產合并抗磷脂綜合征應用安子調沖湯聯(lián)合低分子肝素鈣干預能獲得更滿意的效果。