毛愛軍 劉洪飛 陳 崢
河北燕達醫(yī)院普通兒科,河北廊坊 065201
病毒性呼吸道感染是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的重要病因,隸屬于廣受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。引起呼吸道感染的病毒類型較多,至少包括7 個病毒科10 多類239 個型別[1],其造成當前兒童呼吸道感染病毒病原學(xué)缺乏系統(tǒng)性研究,其也是目前臨床醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)和藥物治療學(xué)的難點和熱點,給當前兒童呼吸道感染病因治療帶來極大的困難。因此,開展常見病毒性呼吸道感染的病原學(xué)、臨床特征等研究,對于兒童呼吸道感染疾病的防治、減少兒童患病發(fā)生率和死亡率等均具有重要意義和價值。臨床中,導(dǎo)致兒童罹患呼吸道感染較高的病毒種類,主要包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒等[2-3]。本文主要對常見病毒的病原學(xué)、流行病學(xué)、防治措施等進行總結(jié)研究,希望為兒童病毒性呼吸道感染的防治提供一定參考,以此降低病毒性呼吸道感染的患病率。
據(jù)研究,80%以上的呼吸道感染是由病毒引起[2],引起呼吸道感染的病毒主要包括:呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等?,F(xiàn)就常見呼吸道病毒病原學(xué)簡要說明如下:
①呼吸道合胞病毒。呼吸道合胞病毒是兒童呼吸道感染最常見的致病菌,是導(dǎo)致喘憋性肺炎和支氣管哮喘的主要病原體,約占兒童呼吸道感染的26%[3]。呼吸道合胞病毒屬于副黏病毒科,由15 222 個核酸組成,主要包括F/G/SH 表面蛋白、M/M2 非糖基化膜蛋白、N/P/L 蛋白、NS1/NS2 非結(jié)構(gòu)蛋白等10 個蛋白編碼,致病特征主要受F 融合性糖蛋白和G 病毒蛋白的功能影響,是最主要的病毒抗原,按G 病毒蛋白抗原性不同分為A 和B 兩個亞型[3-4]。在我國主要以A 亞型流行為主。②流感病毒。流行性感冒是指由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病,約占兒童呼吸道感染的35%[5]。流感病毒屬于正黏病毒科,為負鏈分節(jié)段單股RNA 病毒,呈球形,毒株多呈絲狀,直徑80~120 nm,絲狀流感病毒的長度可達4000 nm,由包膜、基質(zhì)蛋白、核心組成,包膜主要包括磷脂分子、血凝素(hemagglutinin,HA) 和神經(jīng)氨酸酶(neuramidinase,NA)糖蛋白,根據(jù)病毒核蛋白、基質(zhì)蛋白及其基因特性的不同,流感病毒分為甲、乙、丙、丁4 型,其中,前兩種病毒由8 個節(jié)段組成,易發(fā)生抗原性變異,易引發(fā)流行,特別是甲型;后兩種病毒由7 個節(jié)段組成,丙型一般不發(fā)現(xiàn)變異,不易引發(fā)流行,丁型屬于新發(fā)現(xiàn)病毒,一些問題正研究中。甲型流感病毒HA 和NA極易發(fā)生抗原性變異,引發(fā)大流行,根據(jù)HA 和NA糖蛋白抗原不同,可分為許多亞型,目前HA 分為18個亞型,NA 分為11 個亞型[5-6]。目前,感染人的主要是甲型H1N1、H3N2 亞型及乙型Victoria 和Yamagata 系[7]。③副流感病毒。副流感病毒屬于副黏病毒科,是具有多形性、有包膜的單鏈RNA 病毒,呈球型,直徑125~250 nm,包膜由脂質(zhì)和糖蛋白組成,糖蛋白包括血球凝集素和融合蛋白兩種[8]。分為PIV1、PIV2、PIV3、PIV4這4 個型別,其中PIV1、PIV3 型屬于呼吸道病毒屬,PIV2、PIV4 屬于腮腺炎病毒屬[9]。④腺病毒。20世紀60年代就證實腺病毒是引起嬰幼兒下呼吸道感染的主要病原,致死率高,近年來腺病毒仍是兒童重癥肺炎的重要病原[10]。腺病毒屬于腺病毒科,是線狀雙鏈DNA 病毒,呈無囊膜的球形結(jié)構(gòu),直徑70~90 nm。分為A、B、C、D、E、F 六個亞群,目前已發(fā)現(xiàn)七八十種血清型,其中20 余種可感染人類,3、7、11、14、21 型最為常見[10-11]。⑤巨細胞病毒。屬于皰疹病毒科,是DNA病毒,具有巨大的核內(nèi)包涵體[10]。人群普遍易感,全球血清學(xué)陽性40%~100%,我國成人感染率達95%以上,新生兒先天性感染1%~5%[10,12]。⑥人鼻病毒。人鼻病毒是呼吸道感染疾病中最常分離到的病原體,占兒童呼吸道感染的10%~30%[13]。屬于小核糖核酸病毒科,單股正鏈小RNA 病毒,直徑25~30 nm,長約7200 bp,為無脂質(zhì)包膜的二十面體對稱結(jié)構(gòu),外部有包含VP1~VP4 四種結(jié)構(gòu)的蛋白衣殼,VP1~VP3 組成大部分的蛋白衣殼,VP1 是產(chǎn)生保護性抗體的主要抗原表位,VP4 位于病毒衣殼內(nèi)表面,具有更加延展性結(jié)構(gòu),分為A、B、C 型3 類,其中HRV-B 型為病毒的模式類型。根據(jù)病毒表面蛋白,已分離出140 余種血清型,是人類病毒中血清型最多的病毒,致使通過接種疫苗的方法來預(yù)防感染缺乏可行性[13-14]。⑦冠狀病毒。冠狀病毒屬于冠狀病毒科,線性單股正鏈RNA 病毒,直徑80~120 nm,基因組27~32 kb,具有囊膜,是目前已知RNA 病毒中基因組最大的病毒[3]。分為α、β、γ、δ 四個屬,其中β 屬分為A、B、C 和D 四個亞群,目前共發(fā)現(xiàn)HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-HKU1、HCoVNL63、SARS-CoV7、MERS-CoV、COVID-19 等7 種可以感染人的冠狀病毒,前四種亞群主要引起普通感冒,后三種亞群可引起嚴重、重癥急性呼吸道綜合征。⑧腸道病毒。腸道病毒是兒童呼吸道感染的重要病原體之一,占呼吸道感染的10%~15%,是引起兒童急性細支氣管炎、哮喘等呼氣性喘息疾病的重要病原體[10]。腸道病毒屬于小核糖核酸病毒科,呈二十面體,直徑24~30 nm,不含類脂體,有72 個血清型,分為脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A 組和B 組、??刹《镜龋渲?,柯薩奇B 組病毒感染比例較高且易損傷心肌[15]。⑨人偏肺病毒。人偏肺病毒是目前導(dǎo)致人類疾病的唯一偏肺病毒屬病原體,感染的發(fā)病機制目前尚不十分清楚,占呼吸道感染的5%~8%[10]。人偏肺病毒屬于副黏液類病毒科,單股負鏈RNA 病毒,呈多極絲狀形態(tài),呈螺旋對稱,有包膜,平均直徑約200 nm,主要包括A 和B 兩種基因型,A1、A2、B1、B2 等四個亞群[2-3,10]。⑩人博卡病毒。人博卡病毒屬于細小病毒科,有主次兩個開放讀碼框架,20世紀60年代初首次在動物上發(fā)現(xiàn),2005年瑞典科學(xué)家從兒童下呼吸道分泌物中首次發(fā)現(xiàn),目前主要發(fā)現(xiàn)1、2、3、4 型病毒,感染發(fā)病率為1.5%~18.3%[3]。目前,人博卡病毒血清學(xué)、免疫發(fā)病機制及防治方法等尚處于研究階段。
經(jīng)研究,常見呼吸道病毒的流行病學(xué)特征見表1。大多呼吸道病毒通過空氣、飛沫、氣溶膠、直接或間接接觸等途徑傳播,在我國北方以冬春季、南方以冬春夏季氣溫變化時的發(fā)病率相對較高,主要以5 歲內(nèi)嬰幼兒感染為主,臨床癥狀大部分無明顯特異性,也有部分病毒有特異性。
表1 常見病毒性呼吸道感染流行病學(xué)特征
一般來說,在冬春季,出現(xiàn)群體發(fā)病、鼻腔癥狀比咽部癥狀明顯,無膿性分泌物,起病急,白細胞計數(shù)正?;蚪档?,以及伴有腹瀉、眼結(jié)膜充血、喘憋等癥狀,可初步診斷為病毒感染。病毒類型的診斷需要依靠病毒核酸、抗原檢查、血清學(xué)、病毒分離等病原學(xué)檢查方法。正確的診斷對于合理選擇藥物治療具有重要意義。對于病毒性呼吸道感染,目前尚無有效的廣譜抗病毒藥物,常用的抗病毒藥物簡要說明如下。
①金剛烷胺和金剛乙胺。兩類藥物屬于離子通道M2 阻滯劑,用于甲型流感病毒治療[16]。金剛烷胺按照年齡給予1.5~3 mg/kg,2 次/d,一般不超過200 mg/d。金剛乙胺300 mg/d,其抗病毒活性比金剛烷胺強4~10 倍[17-18]。由于病毒株突變導(dǎo)致M2 膜蛋白的某一氨基酸改變,致使耐藥性在治療時即可發(fā)生,其限制了兩種藥物的臨床使用,近十幾年的使用率越來越低。②扎那米韋和奧司他韋。兩類藥物屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑,用于甲乙型流感病毒治療,其中,活性最強的是扎那米韋[19-20]。扎那米韋為吸入劑,7 歲以上10 mg/次,2 次/d。對于合并慢性阻塞性肺病患兒不推薦使用,對于具有哮喘的患兒,要謹慎使用,以免引起支氣管痙攣[17]。奧司他韋按照年齡給予2~3.5 mg/kg,2 次/d,最佳給藥時間是出現(xiàn)癥狀48 h 內(nèi)[21]。③帕拉米韋。屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑,用于甲乙型流感病毒治療,3 個月~17 歲兒童,靜脈滴注10 mg/(kg·d),單次最大劑量為600 mg。④阿比多爾。屬于費和苷類抗病毒藥物,對流感病毒、冠狀病毒等具有抑制作用,主要用于2 歲以上兒童,但目前尚無相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù),一般用于成人。⑤利巴韋林。是核苷酸類似物,有廣譜抗病毒活性,主要用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒、人偏肺病毒、麻疹病毒等治療。靜脈滴注10~15 mg/kg,2~3 次/d;氣霧吸入20 mg/ml,12~18 h/d;滴鼻每次1~2 滴,每1~2 小時1 次。⑥更昔洛韋。是無環(huán)鳥苷的衍生物之一,其療效比無環(huán)鳥苷強50~100 倍,是當前治療巨細胞病毒感染的首選藥物。注射2.5 mg/kg,1 次/8 h。丙氧鳥苷對骨髓具有抑制作用,當血小板小于25×109/L 或中性粒細胞小于0.5×109/L 時要停止使用[16]。⑦膦甲酸鈉。是一種無機焦磷酸鹽有機類似物,可抑制巨細胞病毒、單純皰疹病毒等DNA 聚合酶復(fù)制。該藥可作為耐更昔洛韋藥的替代藥,但腎毒性較大,要慎重使用。誘導(dǎo)治療靜滴60 mg/kg,1 次/8 h;維持治療靜滴90~120 mg/(kg·d)。⑧免疫球蛋白。用于呼吸道合胞病毒、腺病毒、人偏肺病毒等的輔助治療。靜脈注射1.5~2 g/kg,或霧化吸入0.05 g/kg,1 次/30~60 min。⑨單克隆抗體。用于呼吸道合胞病毒治療,效果優(yōu)于免疫球蛋白。⑩干擾素。用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、人鼻病毒、人偏肺病毒、腸道病毒的輔助治療,每2 天肌肉或皮下注射300~500 萬單位/次。11○腎上腺皮質(zhì)激素。對于病毒引起的嚴重呼吸道梗阻、喘息、嚴重中毒癥狀、持續(xù)高熱的重癥患兒,可靜脈滴注氫化可的松5~10 mg/kg、甲基潑尼松龍1~2 mg/kg 或地塞米松0.5 mg/kg 等。但早期使用可能會增加合并感染風(fēng)險,不建議早期使用。12○抗生素藥物治療。單純的病毒性呼吸道感染一般不給予抗生素治療,但在感染后期,通常會引起細菌等并發(fā)感染,因此,應(yīng)科學(xué)合理及時給予抗生素治療。使用指征包括病程超過12 d、高熱不退或反復(fù)、痰液由白色變黃色、化膿、呼吸困難、中性粒細胞百分比增加、白細胞計數(shù)增加等。
為減少兒童病毒性呼吸道感染,建議做好以下工作[22-24]:①疫苗接種。接種疫苗是目前有效預(yù)防病毒性呼吸道感染最有效的方法。目前研究成功的主要有流感疫苗、腺病毒疫苗等,其他疫苗正在研究中,但已取得顯著進展,特別是呼吸道合胞病毒疫苗。②藥物預(yù)防。對于病毒接觸者、易感人群等,在流行季節(jié)可給予抗病毒藥物預(yù)防。據(jù)相關(guān)研究,口服硫酸鋅制劑可降低兒童罹患呼吸道感染發(fā)生率50%左右[23];干擾素對于病毒具有一定預(yù)防作用,建議合理使用;奧司他韋、扎那米韋等藥物對于流感病毒可給予預(yù)防。③隔離消毒。兒童感染病毒性呼吸道疾病后,要及早就醫(yī),查明病因,避免帶病上課或前往人群密集的公共場所,要居家休息,做好隔離。同時,要用過氧乙酸、食醋等定期消毒,做好家庭環(huán)境衛(wèi)生,防止家庭成員互相感染,引起流行或暴發(fā)。④流行病監(jiān)測。病毒性呼吸道感染疾病監(jiān)測是預(yù)防控制疾病最關(guān)鍵措施。國家、省、市、縣衛(wèi)健委需要加快推進預(yù)防醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)體系的交融結(jié)合,建成以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病毒性呼吸道感染流行病學(xué)監(jiān)測體系和防控體系,建立防控應(yīng)急機制,落實防治措施和責(zé)任,遇有患兒或疑似患兒,要迅速做出反應(yīng),及時排查和上報報告,并組織專家對病毒進行研究分析,及時做好疫情防控,防范疫情大面積蔓延,做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。
病毒性呼吸道感染疾病是兒科臨床的常見病,居于兒科門診、住院病例數(shù)量的首位,嚴重威脅小兒健康。引起兒童罹患呼吸道感染的病毒種類較多,但主要是呼吸道合胞病毒、流感病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、腸道病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒等。不同病毒引起的呼吸道感染臨床特征大部分無明顯特異性,其給臨床診治帶來較大困難。本文重點研究分析了常見呼吸道病毒的病原學(xué)特征,總結(jié)了常見呼吸道病毒引起的主要臨床特征、流行病學(xué)特征等,論述了呼吸道病毒的常用藥物、劑量、注意事項以及防控措施等,對于病毒性呼吸道感染疾病的診治、合理用藥等具有一定指導(dǎo)意義。在我國北方冬春季、南方冬春夏季病毒性呼吸道感染發(fā)病率相對較高,主要以5 歲內(nèi)嬰幼兒為主。在冬春季,出現(xiàn)群體發(fā)病、起病急、白細胞計數(shù)正常或降低,以及伴有腹瀉、眼結(jié)膜充血、喘憋等癥狀,在病毒病原學(xué)檢查結(jié)果未出或沒有條件進行病原學(xué)檢查的農(nóng)村或偏遠地區(qū)等情況下,可初步診斷為病毒感染,可優(yōu)先考慮流感和呼吸道合胞病毒感染,及時給予抗病毒藥物治療或預(yù)防。