培美曲塞聯(lián)合順鉑在肺腺癌患者中的臨床治療效果及對甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1和神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的影響

吳 華

湖南省婁底市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，湖南婁底 417000

臨床中常見的一種惡性腫瘤類型就是肺癌，在臨床中的發(fā)病比率位居所有腫瘤疾病的首位[1]。而肺腺癌就是肺癌當(dāng)中常見的一種類型，且占據(jù)了絕大部分的比率，患者確診時大都已經(jīng)發(fā)展至病情晚期，因此只能通過化療來延長患者的生存期。而在化療方案的選擇方面，主要是選擇含有鉑類藥物的雙聯(lián)化療方案[2]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）是一種轉(zhuǎn)錄終止因子，因為其是在甲狀腺當(dāng)中被首次發(fā)現(xiàn)而被命名的[3]。TTF-1 的起源及表達(dá)位置主要為神經(jīng)內(nèi)胚層及神經(jīng)外胚層的細(xì)胞，常見的比如細(xì)支氣管的上皮細(xì)胞、Ⅱ型肺泡細(xì)胞等，其屬于臨床中全新的一種腫瘤標(biāo)志物，在肺癌臨床中主要用來進(jìn)行臨床診斷及評估預(yù)后。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是糖酵解過程中的一項關(guān)鍵酶[4]。NSE 主要在神經(jīng)組織及內(nèi)分泌系統(tǒng)當(dāng)中存在，如果這些位置出現(xiàn)腫瘤，就會導(dǎo)致血清內(nèi)的NSE 水平顯著升高。本研究選取婁底市中心醫(yī)院收治的78 例肺腺癌患者作為研究對象進(jìn)行回顧性分析，探討培美曲塞聯(lián)合順鉑在肺腺癌患者中的臨床治療效果及對TTF-1 和NSE 水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年9月至2019年12月婁底市中心醫(yī)院收治的78 例肺腺癌患者作為研究對象進(jìn)行回顧性分析，依據(jù)患者治療方法的不同，將其分為對照組（n=39）及研究組（n=39）。對照組中，男24 例，女15 例；年齡38～76 歲，平均（58.1±1.6）歲；TNM 分期：ⅢB 期7例，Ⅳ期32 例。研究組中，男23 例，女16 例；年齡38～76 歲，平均（58.3±1.4）歲；TNM 分期：ⅢB 期9 例，Ⅳ期30 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖南省婁底市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床中對肺腺癌的診斷[5]；②全部經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為肺腺癌患者；③TNM 分期：ⅢB 期及Ⅳ期；④沒有手術(shù)指征，且不愿接受放療或無放療指征；⑤治療前美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分為0～2 分；⑥治療前各項檢查如血液學(xué)、心電圖及肝腎功能等均提示正常；⑦生存期預(yù)計>3 個月者；⑧年齡>20 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①中途中斷治療者；②合并其他腫瘤者；③妊娠期者；④哺乳期者；⑤既往接受胸部放療或者化療者。

1.2 方法

研究組患者應(yīng)用培美曲塞（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；國藥準(zhǔn)字H20093996；規(guī)格：500 mg，生產(chǎn)批號：180516）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H37021357；規(guī)格：20 mg，生產(chǎn)批號：180826）治療。培美曲塞用量：500 mg/m2，給予患者靜脈滴注，滴注時間>10 min，d1；順鉑：用量：25 mg/（m2·d），給予患者靜脈滴注，d1～d3，在滴注完培美曲塞之后30 min 再用順鉑。

對照組患者應(yīng)用多西他賽（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字H20163415；規(guī)格：0.5 ml∶20 mg，生產(chǎn)批號：190634）聯(lián)合順鉑（齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H37021357；規(guī)格：20 mg，生產(chǎn)批號：190428）治療。多西他賽用量：75 mg/m2，d1；順鉑：用量：25 mg/（m2·d），給予患者靜脈滴注，d1～d3，在給藥完多西他賽之后的30 min 再用藥。

兩組在進(jìn)行化療之前全部都使用胃酸抑制類藥物及止吐藥來緩解胃腸道的相關(guān)不良反應(yīng)；使用相關(guān)保肝藥物來預(yù)防發(fā)生肝損害，并進(jìn)行充分的水化以緩解順鉑所產(chǎn)生的腎毒性。用藥后每周對患者的電解質(zhì)、腎功能及血常規(guī)進(jìn)行復(fù)查，觀察藥物的毒副反應(yīng)；當(dāng)患者發(fā)生Ⅲ度以上的骨髓抑制時，給予患者使用重組人粒細(xì)胞刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）進(jìn)行皮下注射。

兩組均連續(xù)21 d 為1 個療程，至少接受2 個療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察比較兩組患者的療效；比較兩組患者的血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率；比較兩組患者的腫瘤標(biāo)志物[血清甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（serum thyroid transcription factor-1，TTF-1）及血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（serum neuron-specific enolase，NSE）]水平。

療效評估依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)：按照實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（版本：RECIST 1.1）[6]進(jìn)行評價。療效標(biāo)準(zhǔn)包括：完全緩解（complete response，CR）——患者所有的可見病變經(jīng)治療后完全性的消失，且持續(xù)超過4 周；部分緩解（partial response，PR）——患者所有的可見病變經(jīng)治療后最大腫瘤病灶直徑及最為垂直直徑之間的乘積較治療前超過50%，且持續(xù)超過4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）——患者所有的可見病變經(jīng)治療后最大腫瘤病灶直徑及最為垂直直徑之間的乘積較治療前縮小超過25%，但不足50%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）——患者所有的可見病變經(jīng)治療后最大腫瘤病灶直徑及最為垂直直徑之間的乘積較治療前增大超過25%，或者在患者體內(nèi)出現(xiàn)新的病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%；疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100.0%。

不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（版本：CTCAE 4.0）[7]進(jìn)行評價。主要包括：血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、肝腎功能不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)及脫發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效的比較

研究組患者的ORR 及DCR 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

研究組患者的各項不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者各項不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比較

治療前，兩組患者的血清TTF-1 及血清NSE 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的血清TTF-1 及血清NSE 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者治療后的血清TTF-1 及血清NSE 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1 及血清NSE 水平的比較（±s）

組別例數(shù)血清TTF-1（ng/ml）治療前治療后t 值P 值血清NSE（μg/L）治療前治療后t 值P 值對照組研究組t 值P 值46 46 13.2±3.8 13.3±3.5 0.896＞0.05 8.9±0.8 4.2±1.2 18.942＜0.05 16.251 18.594＜0.05＜0.05 32.8±3.0 32.5±2.9 1.003＞0.05 16.9±2.7 12.4±1.9 17.403＜0.05 17.364 18.025＜0.05＜0.05

3 討論

給予晚期肺腺癌患者使用包括鉑類在內(nèi)的兩藥聯(lián)合方案，已經(jīng)被多項相關(guān)研究所確認(rèn)，相比單藥化療，包括鉑類在內(nèi)的兩藥聯(lián)合的生存率及療效顯著更高[8-9]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的ORR 及DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。順鉑的作用機(jī)制主要是結(jié)構(gòu)內(nèi)的中心鉑，其能夠發(fā)揮抗腫瘤的活性，跟DNA 之間產(chǎn)生相互交聯(lián)，或者形成蛋白質(zhì)跟DNA 的互相交聯(lián)，進(jìn)而對DNA 的轉(zhuǎn)錄及復(fù)制產(chǎn)生抑制作用，抑制腫瘤細(xì)胞繼續(xù)增殖[10]。培美曲塞是肺癌臨床中一種常用化療藥物，其能夠在多個靶點發(fā)揮抗腫瘤抗代謝的作用，同時還可以通過葉酸代謝這一途徑對相關(guān)酶的活性產(chǎn)生抑制作用，如胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶等，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞代謝核苷酸產(chǎn)生阻礙，發(fā)揮有效的抗腫瘤效果[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者的各項不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。分析其原因為培美曲塞的半衰期相對比較短，在用藥后的24 h 之內(nèi)，絕大部分的藥物都可以以原藥的方式來隨著尿液排出至體外，清除率較高，且殘留的藥物濃度較低，從而降低患者發(fā)生不良反應(yīng)的比率[13-14]。

TTF-1 屬于肺和甲狀腺特異基因的一種高效轉(zhuǎn)錄啟因子；TTF-1 還可以對細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抑制作用[15]。相關(guān)動物研究指出，在缺失表達(dá)TTF-1 的鼠模型當(dāng)中，甲狀腺原基在發(fā)揮其功能后不久就出現(xiàn)凋亡，結(jié)果提示TTF-1 具有一定的抗凋亡效果[16-17]。已有的相關(guān)研究證實，在相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、惡性腹水及惡性胸水患者當(dāng)中血清NSE 水平都顯著升高，已經(jīng)將其應(yīng)用為一種對肺小細(xì)胞肺癌進(jìn)行評估的重要標(biāo)志物[18]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清TTF-1及血清NSE 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組患者治療后的血清TTF-1 及血清NSE水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示研究組患者的療效更好。

綜上所述，肺腺癌患者聯(lián)合使用培美曲塞與順鉑，可提高療效，且不良反應(yīng)更少，還可降低血清TTF-1 及血清NSE 水平。