抗菌藥物使用強(qiáng)度對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥性的影響

鐘麗球，劉 鋒，蒙光義，任 乾，梁 河(.玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，玉林 537000；.玉林市玉州區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，玉林 537000)

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院感染常見的條件致病菌之一，是呼吸道感染的重要病原體，常引起重癥肺炎，還可引起泌尿道感染、腹腔感染和敗血癥等。2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%，2.9%上升到了2017年的20.9%，24.0%[1]。耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)引起的醫(yī)院感染率逐年上升，目前可用于治療CRKP的有效藥物極少，且患者預(yù)后差，病死率高[2]。近年來的研究顯示，細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物的用量存在明顯的相關(guān)性[3-4]，細(xì)菌耐藥性的發(fā)展除了與細(xì)菌及藥物自身的特點(diǎn)相關(guān)外，還可能與某種藥物或某類藥物的用量相關(guān)。本文通過分析某三甲醫(yī)院2013～2018年肺炎克雷伯菌的檢出率和耐藥性的變遷情況，研究其耐藥率與常用抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)的相關(guān)性，為臨床合理使用抗菌藥物、控制和延緩醫(yī)院內(nèi)耐藥菌的產(chǎn)生提供參考。

1 材料與方法

1.1菌株來源 收集某三甲醫(yī)院2013年1月～2018年12月住院患者臨床送檢的所有標(biāo)本，主要包括血液、痰液、尿液及支氣管肺泡灌洗液等臨床標(biāo)本，按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》(第3版) 培養(yǎng)、分離菌株，剔除同一患者相同部位的重復(fù)菌株，共分離出肺炎克雷伯菌5 321株。

1.2菌株鑒定與藥敏試驗(yàn) 質(zhì)控菌株肺炎克雷伯菌ATCC700603由國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心提供。菌株鑒定采用法國生物梅里埃公司的VITEK-Ⅱ Compact型全自動(dòng)微生物鑒定儀進(jìn)行鑒定，藥敏試驗(yàn)采用自動(dòng)最低抑菌濃度測定法和K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法測定。藥敏試驗(yàn)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參考當(dāng)年度美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3AUD的計(jì)算 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)提取2013年1月～2018年12月某三甲醫(yī)院住院病區(qū)常用抗菌藥物的年消耗量，根據(jù)WHO推薦的藥物限定日劑量(DDD值)計(jì)算常用抗菌藥物的用藥頻度(累計(jì)DDDs)，在此基礎(chǔ)上計(jì)算AUD。AUD=累計(jì)DDDs×100÷(同期全院出院患者人次×同期全院患者平均住院時(shí)間)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0和世界衛(wèi)生組織細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)提供的WHONET 5.5進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。細(xì)菌檢出率及耐藥率隨時(shí)間的變化趨勢采用線性趨勢χ2檢驗(yàn)。細(xì)菌耐藥性與AUD相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1肺炎克雷伯菌的檢出率 2013～2018年該院革蘭陰性菌共檢出28 630株，其中肺炎克雷伯菌共5 321株，占革蘭陰性菌的18.59%。肺炎克雷伯菌的檢出率各年度間無明顯變化趨勢(P=0.183)。結(jié)果見表1。

表1 2013～2018年肺炎克雷伯菌的檢出情況

2.2肺炎克雷伯菌耐藥率變化趨勢 2013～2018年肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢西丁、氨曲南、氨芐西林舒巴坦、阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率均呈明顯變化趨勢(P<0.01)，其中2018年肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均基本低于2013～2017年。6年間肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、美羅培南和亞胺培南的耐藥率均低于30%。結(jié)果見表2。

表2 2013～2018年肺炎克雷伯菌耐藥率變化趨勢

2.3AUD 該院的15種類別常用抗菌藥物中，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類和四環(huán)素類及甘氨酰環(huán)素類的AUD呈逐年上升趨勢(P<0.05)，如四環(huán)素類及甘氨酰環(huán)素類的AUD從2013年的0.006上升至2018年的0.507，碳青霉烯類的AUD從2013年的0.555上升至2018的1.922。青霉素類、第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、頭霉菌素類、氟喹諾酮類及氯霉素類的AUD整體上呈逐年下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3 2013～2018年常用抗菌藥物AUD

2.4AUD與肺炎克雷伯菌耐藥性的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、慶大霉素及妥布霉素的耐藥率均與頭霉素類的AUD呈正相關(guān)(P<0.05)；對(duì)呋喃妥因的耐藥率與第二代頭孢菌素類的AUD呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.01)；對(duì)亞胺培南的耐藥率與青霉素類的AUD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，結(jié)果見表4。

表4 AUD與肺炎克雷伯菌耐藥率的Pearson相關(guān)分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，2013～2018年該院肺炎克雷菌的年分離率相對(duì)穩(wěn)定，平均分離率為18.59%，成為僅次于大腸埃希菌的最重要醫(yī)院感染的條件致病菌，該結(jié)果與詹玲玲等[5-6]的研究結(jié)果基本一致。

肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥物存在不同的耐藥率。本研究結(jié)果表明，2013～2018年肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢西丁、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、美羅培南和亞胺培南的耐藥率均低于30%，其中對(duì)阿米卡星的耐藥率最低，耐藥率在1.8%～6.2%范圍內(nèi)波動(dòng)，提示這6種抗菌藥物仍可作為肺炎克雷伯菌感染經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物。2018年肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率均基本低于前5年(2013～2017)，這與2018年該院加強(qiáng)抗菌藥物專項(xiàng)整治有關(guān)，即采取行政與技術(shù)干預(yù)相結(jié)合的綜合管理策略，開展多部門聯(lián)動(dòng)監(jiān)控合理用藥，包括加強(qiáng)抗菌藥物合理使用知識(shí)培訓(xùn)、加強(qiáng)抗菌藥物處方及醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)、對(duì)碳青霉烯類耐藥及替加環(huán)素進(jìn)行專檔管理、開展抗菌藥物合理使用定期考核、加強(qiáng)臨床微生物標(biāo)本監(jiān)測和細(xì)菌耐藥監(jiān)測、建立抗菌藥物臨床應(yīng)用情況通報(bào)制度、對(duì)不合理用藥現(xiàn)象加大處罰力度等綜合干預(yù)措施。

碳青霉烯類藥物抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs) 和頭孢菌素酶(AmpC) 穩(wěn)定，臨床上常用于治療多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的臨床使用量和強(qiáng)度逐年增加，CRKP的檢出率呈逐年升高趨勢。CRKP感染控制難度大，且患者預(yù)后差，病死率高，已成為院內(nèi)感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。CRKP的耐藥機(jī)制復(fù)雜，產(chǎn)碳青霉烯酶是其主要耐藥機(jī)制[9-10]。針對(duì)CRKP引起的感染，可選抗菌藥物極少，目前臨床多采用聯(lián)合用藥的治療策略。本研究結(jié)果顯示，在2013～2018年間，肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南和亞胺培南的耐藥率2015年最高，分別為15.3%，14.7%，2018年對(duì)兩者的耐藥率呈明顯下降趨勢，分別降至5.3%，5.1%，均低于2017年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)[1]。就耐藥情況而言，本院肺炎克雷伯菌體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，其對(duì)碳青霉烯類耐藥率雖低于國家監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)，但仍然需高度關(guān)注肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥性問題，繼續(xù)規(guī)范碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，以有效延緩耐藥菌的出現(xiàn)[11]。

本研究采用AUD來評(píng)價(jià)住院患者暴露于抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度[12-13]。研究結(jié)果顯示，2013～2018年，該院β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類和四環(huán)素類及甘氨酰環(huán)素類的AUD呈逐年上升趨勢。其中四環(huán)素類及甘氨酰環(huán)素類的AUD從2013年的0.006上升至2018年的0.507，碳青霉烯類的AUD從2013年的0.555上升至2018的1.922。由此可見，該院近6年來限制使用級(jí)及特殊級(jí)抗菌藥物AUD呈明顯上升趨勢，醫(yī)院還應(yīng)嚴(yán)格落實(shí)抗菌藥物分級(jí)管理制度，遏制細(xì)菌耐藥性上升趨勢。

近些年，抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性引起了研究者們的廣泛關(guān)注。Conan Mac Dougall等[14]對(duì)美國24家醫(yī)院1999～2003年氟喹諾酮類的使用與細(xì)菌耐藥率相關(guān)性的研究顯示，采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，喹諾酮類藥物的使用與銅綠假單胞菌的耐藥率存在不同相關(guān)性。趙振寰等[15]在2007～2008年一項(xiàng)關(guān)于住院患者抗菌藥物應(yīng)用與細(xì)菌耐藥率變化相關(guān)性的研究表明，DDDs 值增長較快的抗菌藥物則細(xì)菌對(duì)其耐藥率增長亦更快。張士勇等[16]對(duì)某院2011～2013年革蘭陽性菌耐藥率與抗菌藥物消耗量的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果表明，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌與抗菌藥物消耗量之間存在相關(guān)性。何曉靜等[17]在2012～2015年的研究表明，頭孢他啶的用藥頻度與革蘭陰性細(xì)菌耐藥之間存在一定的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、慶大霉素及妥布霉素的耐藥率均與頭霉素類的使用強(qiáng)度呈正相關(guān)(P<0.05),這可能與頭霉素類為AmpC酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生AmpC酶有關(guān)[18-19]。產(chǎn)AmpC酶肺炎克雷伯菌株對(duì)廣譜β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物包括第二代頭孢菌素、第三代頭孢菌素、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類、頭霉素類以及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑均耐藥[20]，且這些菌株往往同時(shí)攜帶氨基糖苷類、喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶、磺胺等藥物的耐藥基因，造成多重耐藥[21-22]。鄧敏等[23]研究顯示，質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)AmpC酶肺炎克雷伯菌具有很強(qiáng)的耐藥性，且其有較高比例同時(shí)攜帶AMEs基因，AMEs基因可導(dǎo)致其對(duì)氨基糖苷類耐藥并引起耐藥性水平播散。第四代頭孢菌素如頭孢吡肟等誘導(dǎo)產(chǎn)AmpC酶弱且本身對(duì)酶穩(wěn)定。碳青霉烯類抗菌藥物如亞胺培南、美羅培南等雖然是 AmpC酶極強(qiáng)的誘導(dǎo)劑，但本身卻對(duì)AmpC酶高度穩(wěn)定[18]。由此可見，臨床上治療產(chǎn)AmpC酶菌株，可選擇的有效抗菌藥物僅為第四代頭孢菌素和碳青霉烯類。因此，為防止過快產(chǎn)生AmpC酶菌株，以遏制頭孢菌素及氨基糖苷類抗菌藥物耐藥率快速上升，進(jìn)而減少第四代頭孢菌素和碳青霉烯類使用量，臨床應(yīng)慎用頭霉素類抗菌藥物。

本研究結(jié)果表明，肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥率與青霉素類的AUD呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，提示適當(dāng)增加青霉素類的使用，可降低肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南的耐藥水平。

本研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率與該抗菌藥物所屬類別的AUD不相關(guān)。多項(xiàng)國外研究[24-25]表明，細(xì)菌耐藥性與AUD的相關(guān)性存在較大差異。另有研究發(fā)現(xiàn)[26]，細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物的使用量存在一定相關(guān)性，但由于細(xì)菌耐藥性的延遲出現(xiàn)，短期內(nèi)無法體現(xiàn)這種相關(guān)性。探討其原因，細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生原因復(fù)雜多樣，受多種因素影響，且細(xì)菌耐藥性演變過程較長，抗菌藥物的選擇性壓力只是其主要原因之一，還可能與細(xì)菌耐藥機(jī)制、臨床收治人群特征與數(shù)量、臨床用藥管理模式以及醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生依從性等多個(gè)因素相關(guān)。本研究雖僅納入AUD單個(gè)因素，但其研究結(jié)果仍對(duì)抗菌藥物的規(guī)范化使用和延緩肺炎克雷伯菌耐藥率的增長具有重要的參考價(jià)值。