參附滴丸的成型工藝研究

楊 琦，于鳳波，佟 雷，侯甲福，王晶華

(牡丹江醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，黑龍江 牡丹江 157011)

參附湯是由人參和附子組成的經(jīng)典名方，早源于《婦人良方》，具有益氣、回陽及救脫的功效，用于元?dú)獯筇?，陽氣暴脫，癥見手足厥冷、汗出、呼吸微弱、脈微等[1]。現(xiàn)代藥理研究證明，人參有改善心肌缺血、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，附子具有明顯強(qiáng)心、抗心衰的作用[2]。目前參附給藥以注射劑、顆粒劑、湯劑等途徑較為常見，但注射劑存在安全問題，顆粒劑起效慢，湯劑給藥不便，儲(chǔ)存易變質(zhì)[3]。而滴丸劑具有攜帶及給藥方便、用藥順應(yīng)性強(qiáng)、起效快、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)[4-5]，本實(shí)驗(yàn)通過制備參附滴丸劑，將人參和附子研磨成細(xì)粉按特定比例加熱回流提取制成提取物，再選擇適宜基質(zhì)將提取物制備成滴丸劑。

1 儀器與試劑

PEG4000(上海泰坦科技股份有限公司，批號(hào)：P1453655)；PEG6000(上海泰坦科技股份有限公司，批號(hào)：P1465389)；人參(哈藥集團(tuán)世一堂中藥飲片有限責(zé)任公司)；附子(黑順片)(湖北金貴中藥飲片有限公司)。

TSDJ-A滴丸機(jī)(北京正大綠洲制藥有限公司)；BJ-2崩解時(shí)限測(cè)試儀(天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)；DK-98-1恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)；1217389電熱套(上海越眾儀器設(shè)備有限公司)；1014 3Y恒溫干燥箱(杭州藍(lán)天化驗(yàn)儀器廠)。

2 方法

2.1 參附提取物的制備取人參和附子飲片用粉碎機(jī)打碎研磨為粉末狀，按重量比5:4的比例稱取，混合均勻加水浸泡30 min，采用索式回流提取3次，每次10倍量水提取30 min，減壓抽濾、濃縮、干燥、獲得參附提取物，備用。

2.2 制備工藝的單因素考察

2.2.1 滴速的選擇 在制備滴丸過程中滴速能影響滴丸的圓整度，滴速過大，滴丸粘連，圓整度差；滴速過低，生產(chǎn)效率低，難以滿足工業(yè)化生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)中控制滴速在25～60滴/min區(qū)間，通過觀察不同滴速條件下制成滴丸的圓整度以及制備過程中是否粘連來選擇最佳的滴速。

2.2.2 冷卻柱高度的控制 在控制其他條件不變的情況下，控制冷卻柱的高度分別為30 cm、40 cm、50 cm，觀察滴丸制備過程中是否產(chǎn)生拖尾、粘連的現(xiàn)象，以及觀察制成滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇理想的冷卻柱高度。

2.2.3 冷卻劑種類的選擇 冷卻劑要求性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)分別選用二甲基硅油、液體石蠟、植物油三種冷卻劑進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，觀察滴丸滴入冷卻劑中是否產(chǎn)生拖尾、粘連的現(xiàn)象，觀察制成的滴丸外觀的大小和圓整度，從而選擇最好的冷卻劑。

2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)選出影響參附滴丸成型的的四個(gè)主要因素見表1，依次是基質(zhì)的種類(A)、提取物與基質(zhì)的比值(B)、溶藥箱的溫度(C)和冷卻劑的溫度(D)。進(jìn)行正交試驗(yàn)考察藥物的最佳成型工藝。根據(jù)滴丸外觀的圓整度、崩解時(shí)限、滴丸的質(zhì)量變異系數(shù)作為試驗(yàn)指標(biāo)。隨機(jī)抽取20粒參附滴丸，測(cè)量各個(gè)滴丸的半徑，每組最小的半徑與最大半徑的比值成為圓整度。根據(jù)2015版《中國藥典》計(jì)算溶散時(shí)限，即滴丸的丸質(zhì)量變異系數(shù)=滴丸的標(biāo)準(zhǔn)偏差/滴丸的平均丸重×100%[6]。

表1 L9(34)正交試驗(yàn)因素水平表

綜合評(píng)分=滴丸質(zhì)量差異系數(shù)/滴丸質(zhì)量差異系數(shù)最大值+溶散時(shí)限/溶散時(shí)限最大值+圓整度評(píng)分/圓整度評(píng)分最大值，綜合評(píng)分越低，滴丸質(zhì)量越好[7-8]。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)設(shè)計(jì)按照正交試驗(yàn)最優(yōu)化的結(jié)果制備三批參附滴丸，測(cè)定制備的參附滴丸的圓整度、丸質(zhì)量變異系數(shù)和溶散時(shí)限。

3 結(jié)果

3.1 影響制備工藝的單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1.1 滴速的選擇 滴速控制在25～35滴/min，制成的滴丸外觀圓整度好，不拖尾，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.1.2 冷卻柱的高度對(duì)參附滴丸成型性的影響 冷卻柱長度為30 cm時(shí)，藥物滴入滴筒后，冷卻時(shí)間過短，滴丸容易粘連、貼壁、拖尾，滴丸外觀差；冷卻柱長度為50 cm時(shí)，藥物滴入滴筒后迅速成型，有時(shí)丸形不夠圓整，生產(chǎn)成本高；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)冷卻柱長度為40 cm時(shí)，滴丸的成型效果比較好，且能控制生產(chǎn)成本。

3.1.3 冷卻劑的種類對(duì)滴丸成型性的影響 植物油黏度大，滴丸易粘連。液體石蠟密度小，黏度低，大量滴丸堵住丸口，不利于制劑。因此選擇二甲基硅油作為冷卻劑制成的滴丸流動(dòng)性好，底部不粘連，不產(chǎn)生拖尾現(xiàn)象，制成的滴丸大小均勻、完整度好。

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

圖1 試驗(yàn)因素與試驗(yàn)指標(biāo)關(guān)系的趨勢(shì)圖

3.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果按照正交試驗(yàn)趨勢(shì)圖優(yōu)化的條件制備三批參附滴丸，參附滴丸外觀為淡黃色，色澤均勻，滴丸的大小均勻，制備過程中無拖尾、粘連現(xiàn)象，滴丸圓整度良好，光滑。終測(cè)定滴丸的圓整度為0.756 cm，溶散時(shí)限為15.67 min，質(zhì)量變異系數(shù)為5.54%。

4 討論

參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過低時(shí)，藥物下降速度慢，容易拖尾，制成的圓整度差；參附提取物與聚乙二醇熔融溫度過高時(shí)，制備滴丸過程中容易拖尾及粘連，不易排出，使得制成的滴丸圓整度差。

目前常用的基質(zhì)是聚乙二醇4000，聚乙二醇6000以及聚乙二醇4000與聚乙二醇6000制成的混合基質(zhì)。因此在正交試驗(yàn)時(shí)考察了這三種基質(zhì)制成的滴丸，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聚乙二醇6000制成的滴丸粘稠度大，制備過程中容易產(chǎn)生拖尾，圓整度差。

制成的參附滴丸質(zhì)量與制備過程中的多種因素有關(guān)，因此在單因素實(shí)驗(yàn)中設(shè)計(jì)了以滴丸的圓整度、光滑度、制備過程中是否出現(xiàn)拖尾、粘連這些質(zhì)量指標(biāo)來考察基質(zhì)的種類、基質(zhì)與藥物的比例、基質(zhì)與藥物融合的溫度、冷卻柱的高度、冷卻劑的種類及冷卻溫度對(duì)滴丸質(zhì)量的影響程度。選擇影響程度較大的四個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)，以滴丸的質(zhì)量變異系數(shù)、滴丸圓整度、溶散時(shí)限作為質(zhì)量控制指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，使得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加準(zhǔn)確、全面。