曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合補陽還五湯合蟲藤飲對急性腦梗死患者炎性反應(yīng)介質(zhì)和神經(jīng)功能的影響

雷華斌,張 恒

(北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院,陜西 銅川 727031)

1 資料與方法

1.1診斷標準 ①頭顱CT或磁共振掃描(MRI)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]相關(guān)診斷標準；②參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]并結(jié)合臨床檢查符合氣虛血瘀證。

1.2納入標準 ①符合上述中西醫(yī)診斷標準；②年齡45～80歲者；③有明確梗死病灶者；④局灶性神經(jīng)功能缺損者；⑤無研究治療禁忌證者；⑥生命體征平穩(wěn)者；⑦患者語言、認知以及精神狀態(tài)正常，能夠配合研究者；⑧患者及家屬均對本研究知情，簽署知情同意書。

1.3排除標準 ①伴有嚴重的心肝腎等重要臟器功能障礙；②腦外傷、占位性病變等其他原因所致繼發(fā)性腦梗死患者；③意識障礙、精神系統(tǒng)異常者；④伴嚴重感染、惡性腫瘤或凝血功能異常者；⑤妊娠及哺乳期婦女；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯坑盟庍^敏者；⑦依從性差，對療效判定造成影響者。

1.4一般資料 本研究選取2018年5月—2020年5月北京中醫(yī)藥大學(xué)孫思邈醫(yī)院收治的206例急性腦梗死患者，按照隨機平行分組法分為2組，其中對照組103例，男62例，女41例；年齡46～77(64.8±5.1)歲；病程(22.7±2.6)h(7 h～2 d)。觀察組103例，男65例，女38例；年齡47～79(65.1±4.7)歲；病程(23.3±2.9)h(8 h～2 d)。2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法

1.5.1對照組 所有患者均進行抗血小板聚集、調(diào)脂、穩(wěn)斑、控制血壓等常規(guī)治療。根據(jù)患者臨床病情給予阿司匹林腸溶片(拜耳，國藥準字H20065051，規(guī)格：100 mg/片)口服，100 mg/次，1次/d;硫酸氯吡格雷片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準字J20180029，規(guī)格：75 mg/片]口服，75 mg/次，1次/d；曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司，國藥準字H22026574，規(guī)格：5 mL/支)2支溶于250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d。連續(xù)治療2周。

1.5.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予補陽還五湯合蟲藤飲溫服。中藥湯劑組方：黃芪60 g、當(dāng)歸10 g、地龍10 g、赤芍12 g、桃仁10 g、紅花6 g、川芎10 g、全蟲3 g、蜈蚣2條、雞血藤30 g、絡(luò)石藤10 g、海風(fēng)藤10 g，上述諸藥水煎服，1劑/d，分早晚溫服。治療用藥2周。

1.6觀察指標

1.6.1神經(jīng)功能缺損程度 采用美國國立衛(wèi)生院卒中評分(NIHSS)評估2組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，該評分量表包含11個評測項目，總分42分，分數(shù)越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。

1.6.2中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]并根據(jù)臨床實踐按嚴重程度對2組患者治療前后中醫(yī)主、次癥狀積分進行評定。最高分30分，分數(shù)越低則癥狀越輕。

1.6.3炎性反應(yīng)介質(zhì)水平 治療前及治療結(jié)束后，抽取患者肘部靜脈血5 mL，在3 000 r/min速度下進行離心處理，取上清液，通過美國貝克曼庫爾特全自動生化分析儀，應(yīng)用免疫比濁法檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素-1β(IL-1β)、細胞黏附分子-1(ICAM-1)以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.6.4臨床療效 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]對2組治療后療效進行評估。痊愈：臨床癥狀消失，NIHSS評分下降>90%，能夠自理生活；顯效：臨床癥狀明顯改善，NIHSS評分下降>45%～90%，基本能夠自理生活；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，NIHSS評分下降>18%～45%，生活幾乎不能自理，僅能進行一些簡單活動；無效：臨床癥狀無改變，NIHSS評分下降<17%。 愈顯率=(痊愈+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后NIHSS評分及中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組NIHSS評分及中醫(yī)癥狀積分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組急性腦梗死患者治療前后NIHSS評分及中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后炎性反應(yīng)介質(zhì)指標 治療后2組hs-CRP、IL-1β、ICAM-1、TNF-α水平均明顯下降(P均<0.05)，觀察組各炎性反應(yīng)介質(zhì)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組急性腦梗死患者治療前后炎性反應(yīng)介質(zhì)水平比較

組別例數(shù)ICAM-1/(pg/mL)治療前治療2周后tPTNF-α/(ng/L)治療前治療2周后tP對照組103138.16±21.13123.52±17.803.226<0.0532.79±6.4223.31±4.353.345<0.05觀察組103136.89±21.38114.17±15.214.269<0.0531.26±6.3715.52±3.284.172<0.05t0.3565.4281.1355.217P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.32組臨床療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組急性腦梗死患者治療2周后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

腦梗死是極為常見卒中類型，可占到全部腦卒中的60%～80%，且具有極高致死致殘率，在病變發(fā)生后3個月內(nèi)的死亡或是致殘率能達到34.5%～37%[8]。急性腦梗死病變機制復(fù)雜，能量代謝障礙、炎癥反應(yīng)、細胞凋亡、興奮性氨基酸毒性作用、半暗帶去極化等在其發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[9]。其病理基礎(chǔ)則是血管改變、血管內(nèi)血液成分改變以及血流動力學(xué)改變，這三大因素平衡紊亂，不能相互代償是急性腦梗死發(fā)生的關(guān)鍵，腦部血管發(fā)生閉塞后供血區(qū)腦組織血液給氧喪失，缺血變化隨機發(fā)生[10]。同時，因為腦部有良好側(cè)支循環(huán)存在，機體自身也有一定消溶機制，因此梗死區(qū)也并不是出現(xiàn)完全性的缺血梗死，病理性改變主要發(fā)生在缺血半影區(qū)，如能在有效時間內(nèi)給予患者及時治療，則對挽救患者生命、減輕后遺癥意義重大[11]。

臨床對于腦梗死的治療特別強調(diào)早診斷、早治療、早康復(fù)以及預(yù)防再發(fā)，其中對于急性腦梗死病變機制中某一特定環(huán)節(jié)采取的干預(yù)措施被稱為特異性治療，包括改善腦血液循環(huán)(溶栓、抗凝等)、神經(jīng)保護等[12]。曲克蘆丁腦蛋白水解物是曲克蘆丁以及由豬腦提取的水解蛋白組成的復(fù)合制劑，曲克蘆丁能和血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白進行可逆結(jié)合，對血小板的聚集產(chǎn)生抑制，預(yù)防血栓形成；腦蛋白水解物富含具有生物活性的肽類神經(jīng)生長因子、氨基酸、卵磷脂等，這些物質(zhì)分子量小，能經(jīng)血腦屏障到達顱內(nèi)，對顱內(nèi)細胞產(chǎn)生直接作用，調(diào)節(jié)異常腦代謝[13]。兩者復(fù)合應(yīng)用可雙靶位作用于血管、神經(jīng)，兼具改善血液循環(huán)和神經(jīng)保護作用。其作用機制主要是：促使腦細胞在缺氧狀態(tài)下生成大量ATP，改善腦組織氧利用率；拮抗鈣離子，消除氧自由基，避免缺血再灌注損傷；調(diào)控腦組織內(nèi)興奮性物質(zhì)和抑制性物質(zhì)平衡，修復(fù)損傷神經(jīng)功能細胞[14]。

曲克蘆丁腦蛋白水解物的應(yīng)用雖有一定效果，但仍不能達到滿意，在此基礎(chǔ)上綜合治療方案被提出并得到廣泛認可，中醫(yī)藥的應(yīng)用也得到越來越多關(guān)注。中醫(yī)學(xué)認為，瘀血貫穿于急性腦梗死病變始終，是其基本病機，同時兼有肝腎虧虛、氣血不足，臨床辨證多見氣虛血瘀證，因此治療應(yīng)以補益肝氣、活血化瘀為主[15]。補陽還五湯合蟲藤飲是中藥方劑補陽還五湯與蟲藤飲的組方，補陽還五湯是補氣活血通絡(luò)常用方劑，蟲藤飲則是治療痹癥驗方，常用于肌肉痿軟不用。方中黃芪是補氣常用藥物，氣為血之帥，組方中重用黃芪，意在“氣行則血行”。當(dāng)歸善于活血亦能養(yǎng)血，有化瘀不傷血之益。赤芍、桃仁、紅花、川芎均有行氣化瘀活血功效，可助當(dāng)歸活血化瘀。蟲類藥善走竄通達，深入經(jīng)絡(luò)祛邪外出，發(fā)揮搜風(fēng)通絡(luò)、散結(jié)消腫、化瘀止痛作用，方中地龍具有通絡(luò)清熱功效，多用于痹證肢體不利；全蟲善通絡(luò)，對于頑痹疼痛治療效果良好；蜈蚣藥效猛烈，止痛作用顯著。藤類藥中雞血藤具有行血養(yǎng)血、舒筋通絡(luò)作用，絡(luò)石藤是舒筋活絡(luò)專藥；海風(fēng)藤兼具祛風(fēng)、除濕、通絡(luò)功效。上述諸藥經(jīng)甘草調(diào)和，配伍應(yīng)用，在加強益氣、活血、通絡(luò)功效的同時，作用于痿廢肢體，可蕩滌死血，起痿振廢，發(fā)揮治療效果?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪能興奮中樞神經(jīng)，擴張腦血管，改善腦水腫以及局部缺氧缺血狀態(tài)，紅花提取物對因腦梗死所致腦組織損傷有保護作用，兩者皆能抑制血小板聚集；川芎嗪可激活在細胞膜上存在的鈣泵，降低血小板內(nèi)鈣離子濃度，從而阻斷鈣離子對血小板的異常激活，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成；赤芍可減少氧自由基生成，同時能通過血腦屏障，改善腦部組織細胞營養(yǎng)；當(dāng)歸可降低血漿纖維蛋白原含量；地龍對額葉皮質(zhì)神經(jīng)元有保護作用；雷公藤具有免疫抑制以及抗炎作用；海風(fēng)藤可降低腦缺血部位興奮性氨基酸水平，修復(fù)腦組織缺血性損傷[16-17]?？偟膩碚f，補陽還五湯合蟲藤飲能夠提高機體免疫系統(tǒng)功能，改善血管內(nèi)環(huán)境以及腦缺血再灌注損傷，促進神經(jīng)元細胞增長，改善急性腦梗死患者預(yù)后。

在急性腦梗死病變過程中，炎性細胞因子大量釋放是促進腦梗死早期病變進展以及繼發(fā)神經(jīng)功能損傷的始動因素之一[18]。腦梗死炎癥反應(yīng)是一個較為復(fù)雜的病理過程，在病變早期即有白細胞通過對血管內(nèi)皮細胞的黏附作用達到內(nèi)皮下攝取脂質(zhì)同時向泡沫細胞進行轉(zhuǎn)化，在后續(xù)發(fā)展的各個階段也均有炎癥介質(zhì)參與，在這其中hs-CRP、IL-1β、TNF-α、ICAM-1等炎癥介質(zhì)發(fā)揮著重要作用。在炎癥部位多種細胞表面均可發(fā)現(xiàn)ICAM-1存在，白細胞的黏附、遷移、浸潤過程與ICAM-1的高表達密切相關(guān)，這一過程是在ICAM-1的介導(dǎo)以及炎細胞的相互作用下完成的；反過來說，由聚集、浸潤的白細胞產(chǎn)生的大量炎性因子，也會誘導(dǎo)ICAM-1表達，增加細胞間黏附性，由此形成惡性循環(huán)，促進病變發(fā)展[19]。hs-CRP在低水平炎性反應(yīng)時即有明顯異常表達，能夠促進巨噬細胞對內(nèi)源性低密度脂蛋白膽固醇的攝取，生成泡沫細胞，同時還能誘導(dǎo)其他相關(guān)細胞因子合成、釋放，促進炎性細胞聚集，其水平高低能敏感反映急性腦梗死嚴重程度[20]。IL-1β、TNF-α能夠增加缺血部位興奮性氨基酸數(shù)量，促進自由基釋放，產(chǎn)生神經(jīng)毒素，加重神經(jīng)元破壞，同時還能激活多種細胞凋亡途徑，加劇局部組織損傷。對此本研究將NIHSS評分以及血hs-CRP、IL-1β、TNF-α、ICAM-1作為評估曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合補陽還五湯合蟲藤飲治療腦梗死療效的循證依據(jù)。研究結(jié)果顯示，治療后2組NIHSS評分、中醫(yī)癥狀積分以及hs-CRP、IL-1β、ICAM-1、TNF-α水平均較治療前明顯降低，且觀察組均明顯低于對照組，觀察組治療總有效率明顯高于對照組。這說明，曲克蘆丁腦蛋白水解物聯(lián)合補陽還五湯合蟲藤飲治療氣虛血瘀型急性腦梗死患者在控制炎性介質(zhì)表達，改善神經(jīng)功能方面具有積極價值，療效確切，可將其作為腦梗死治療有效方法推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。