1例先天重度型桿狀體肌病報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李 琦 范 歆 韋巧珍 韋冰梅 趙彩哈 謝波波 陳玉君

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，南寧市 530000，電子郵箱：liqi11024@163.com)

新生兒期肌力、肌張力減低可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病或肌張力低下相關(guān)遺傳性綜合征所致。一些常見(jiàn)的新生兒疾病也常有肌力、肌張力減低等臨床表現(xiàn)，如膿毒癥、低血糖、顱內(nèi)出血等，如除外這些常見(jiàn)病因，則需考慮原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病的可能。桿狀體肌病為常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病之一，由Shy等[1]于1963年首次報(bào)告。該病是一種罕見(jiàn)的先天性肌病，其病理改變?yōu)榧±w維的肌膜下或肌原纖維間沉積大量的桿狀體結(jié)構(gòu)。桿狀體肌病發(fā)病率約為2/10萬(wàn)，在新生兒肌張力減低病例中約占14%[2]，發(fā)病呈散發(fā)性，為常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。目前，我國(guó)報(bào)告的桿狀體肌病病例僅有十余例，有關(guān)先天重型桿狀體肌病的研究報(bào)告較少，且國(guó)內(nèi)多為個(gè)案報(bào)告。本研究回顧性分析1例新生兒期起病、臨床診斷為先天重型桿狀體肌病患兒的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以總結(jié)該病的臨床及遺傳學(xué)特征，旨在為臨床診治提供參考資料。

1 病例資料

患兒，男性，日齡35 d，因出生后反復(fù)發(fā)紺35 d于2019年12月24日入院?；純合翟?6周第2胎第2產(chǎn)在外院剖宮產(chǎn)出生，出生體重1 550 g，出生后1 min的Apgar評(píng)分為6分(呼吸、膚色、反應(yīng)、肌張力各扣1分)，5 min的Apgar評(píng)分為9分(反應(yīng)扣1分)，10 min的Apgar評(píng)分為9分(反應(yīng)扣1分)。出生后患兒出現(xiàn)反復(fù)的發(fā)紺、氣促，曾在外院接受無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣35 d，以及抗感染等治療，病情無(wú)好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)入我科。母親分娩時(shí)年齡38歲，妊娠史、分娩史及家族史均無(wú)特殊。

入院時(shí)查體：身長(zhǎng)47 cm，頭圍34 cm，體重2.43 kg；神清，反應(yīng)可，口唇發(fā)紺；臉狹長(zhǎng)，眼瞼閉合不全，舌根稍后墜，高腭弓，下頜短小，持續(xù)張口不閉合；呼吸淺促，可聞及痰響及喉鳴；四肢肌力Ⅳ級(jí)、肌張力低下，前臂活動(dòng)尚可，上臂及大腿抬起困難，吸吮、吞咽反射明顯減弱，腱反射減弱，仰臥位時(shí)關(guān)節(jié)痙攣發(fā)作。實(shí)驗(yàn)室檢查提示：血?dú)夥治觥⑷?、血糖、血氨、乳酸正常；心肌酶肌酸激?creatine kinase，CK)為215 U/L(參考范圍10～174 U/L)，CK-MB為45 U/L(參考范圍0～25 U/L)；血、尿串聯(lián)質(zhì)譜未見(jiàn)異常。肺部CT提示兩肺炎癥。心臟彩超、頭顱磁共振未見(jiàn)異常。纖維支氣管鏡檢查提示支氣管炎性病變、舌根后墜、喉軟骨發(fā)育不良(Ⅰ型)。

住院期間給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、溴吡斯的明、康復(fù)訓(xùn)練等治療，先后使用有創(chuàng)、無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，多次嘗試脫離呼吸機(jī)困難，患兒病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。

根據(jù)不明原因肌力和肌張力減退、撤離呼吸機(jī)困難的病史特點(diǎn)，需除外先天性肌病。因此，經(jīng)患兒父母同意及委托，采集患兒外周血行高通量測(cè)序完成基因檢測(cè)，結(jié)果提示：患兒KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)純合突變，突變導(dǎo)致KLHL40基因編碼的蛋白第33位氨基酸由亮氨酸突變?yōu)楦彼?；通過(guò)Sanger測(cè)序驗(yàn)證其父親、母親均為KLHL40基因c.98T>C(P.Leu33Pro)雜合子突變攜帶者(圖1)。家屬在患兒出生后64 d時(shí)放棄治療，放棄治療后2 d患兒死亡?；純杭覍傥赐庑屑∪饣顧z檢查。

A B C

2 討 論

新生兒期多種疾病均可表現(xiàn)為肌力及肌張力減低，根據(jù)疾病特點(diǎn)可分為中樞性、周圍性或混合性病因。中樞性病因常見(jiàn)如腦膜炎、缺氧缺血性腦病等，周圍性病因常見(jiàn)如脊髓前角細(xì)胞病變、先天性肌病等，混合性原因常見(jiàn)如線粒體腦肌病等[3-4]。中樞性病因的患兒常伴有精神狀態(tài)的改變，其肌張力下降較肌力下降表現(xiàn)更為明顯，神經(jīng)反射正?；蛟鰪?qiáng)；周圍性病因的患兒精神狀態(tài)多正常，肌無(wú)力表現(xiàn)更為突出，神經(jīng)反射多減弱或消失[5]；在混合性病因的患兒中上述表現(xiàn)均可出現(xiàn)。本例患兒精神狀態(tài)正常，肌力下降，腱反射減弱，提示可能為周圍性病因。此外，患兒上臂及大腿抬起困難，吸吮、吞咽反射明顯減弱，提示其存在以近端肌力下降為主的外周性神經(jīng)肌肉疾病的可能性較大。新生兒期此類疾病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，較難區(qū)分，全外顯子基因檢測(cè)等分子生物學(xué)技術(shù)手段是重要的輔助檢查手段。因此，我們進(jìn)一步對(duì)患兒行全外顯子基因檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)其存在桿狀體肌病相關(guān)基因突變，結(jié)合患兒臨床特點(diǎn)，臨床診斷為先天性桿狀體肌病。該病需與先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎和皮肌炎等其他疾病相鑒別：先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良患兒肌酶顯著升高數(shù)十倍以上，部分患兒伴腦白質(zhì)病變；多發(fā)性肌炎在新生兒期罕見(jiàn)；皮肌炎患兒常有明顯皮損表現(xiàn)，激素治療有效[6]。

桿狀體肌病是一種罕見(jiàn)的先天性肌病，其肌肉的病理特點(diǎn)為肌纖維的肌膜下或肌原纖維間有大量的桿狀體物質(zhì)沉積。根據(jù)發(fā)病年齡、疾病進(jìn)展及呼吸肌有無(wú)受累，2000年歐洲神經(jīng)肌肉病委員會(huì)國(guó)際協(xié)作組將桿狀體肌病分為6種類型：輕癥型/經(jīng)典型、中間型、先天重度型、兒童或青少年起病型、成人起病型、其他類型桿狀體肌病[7]。桿狀體肌病可累及多系統(tǒng)，輕者僅有輕度肌無(wú)力，病情平穩(wěn)，重者無(wú)自主呼吸及自主運(yùn)動(dòng)，可因呼吸衰竭而死亡[8]；雖然患兒臨床表現(xiàn)差異較大，但多有肌力及肌張力低下的表現(xiàn)，近端肌力下降重于遠(yuǎn)端，部分患兒累及顏面肌時(shí)，可出現(xiàn)面部畸形特征，如臉狹長(zhǎng)、高腭弓、眼瞼閉合不全等，關(guān)節(jié)攣縮、四肢骨折也常見(jiàn)。先天重度型桿狀體肌病是臨床表型最嚴(yán)重的類型，患兒出生即有嚴(yán)重的肌無(wú)力，常累及呼吸系統(tǒng)，表現(xiàn)為自主呼吸、自主運(yùn)動(dòng)消失，需要機(jī)械通氣，因病情重而多在1歲內(nèi)死亡。有研究顯示，先天重度型桿狀體肌病患兒產(chǎn)前易出現(xiàn)胎兒活動(dòng)減少、產(chǎn)婦羊水過(guò)多等表現(xiàn)[9]。此外，先天重型桿狀體肌病病例的臨床表型亦存在異質(zhì)性，例如Yeung等[10]報(bào)告1例患兒有先天性乳糜胸，需長(zhǎng)期胸腔引流，原因尚不清楚；一些患兒存在頭圍增大、眼肌麻痹、關(guān)節(jié)脫位等少見(jiàn)表型[10-11]。本例患兒出生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的、以近端肌力下降為主的肌無(wú)力，肌張力低下，自主呼吸弱，吞咽困難，需要呼吸機(jī)輔助呼吸，預(yù)后差，符合先天重度型的表型；本例患兒還具有高腭弓、臉狹長(zhǎng)的顏面部畸形特點(diǎn)，與胡向文等[12]報(bào)告的病例表型相似。

臨床上，桿狀體肌病患兒的血生化檢查多為正常，心肌酶多正?；蜉p度升高。Lee等[11]報(bào)告2例先天重度型桿狀體肌病患兒CK升高，其中1例出生后不久為438 U/L，隨后出生后第7天恢復(fù)到正常范圍內(nèi)；另1例在生后第1天和第2天的CK分別為773 U/L和207 U/L。但是先天重度型桿狀體肌病患兒心肌酶升高的機(jī)制尚不清楚。Lee等[11]同時(shí)發(fā)現(xiàn)4例患兒表現(xiàn)為低鈉血癥，原因可能與患兒吞咽功能下降，口腔內(nèi)鈉流失及抗利尿激素的作用相關(guān)。桿狀體肌病患兒顱腦及心臟檢查多正常，但Kawase等[13]發(fā)現(xiàn)1例桿狀體肌病患兒3歲時(shí)腦MRI顯示腦萎縮，推測(cè)并非疾病本身所致，可能為反復(fù)通氣障礙所致。本研究患兒CK升高，電解質(zhì)正常，顱腦MRI未見(jiàn)異常，與胡向文等[12]報(bào)告的病例特點(diǎn)相似。

目前，已發(fā)現(xiàn)24個(gè)與桿狀體肌病相關(guān)的KLHL40基因致病突變位點(diǎn)，包括14個(gè)錯(cuò)義突變，4個(gè)移碼突變，4個(gè)微小缺失，1個(gè)缺失插入，1個(gè)剪切位點(diǎn)突變[10-16]。KLHL40(KBTBD5)基因是BTB/kelch基因家族的一員，具有高度保守的kelch重復(fù)序列，主要編碼KLHL40蛋白。KLHL40蛋白位于肌小節(jié)A帶和I帶，與平滑肌蛋白3及伴肌動(dòng)蛋白相連，從而穩(wěn)定平滑肌蛋白3及伴肌動(dòng)蛋白，并且可阻斷平滑肌蛋白3泛素化，其在胎兒及成人骨骼肌的表達(dá)、肌纖維的生成與成熟中均起到重要作用[17]。KLHL40基因突變導(dǎo)致平滑肌蛋白3及伴肌動(dòng)蛋白穩(wěn)定性下降，同時(shí)影響平滑肌蛋白3泛素化蛋白酶體途徑，最終導(dǎo)致肌肉功能喪失[18]。KLHL40基因突變所致桿狀體肌病多為重度型[16]。Ravenscroft等[16]對(duì)143個(gè)臨床表型為先天重度型桿狀體肌病的家系進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)，在28個(gè)家系中發(fā)現(xiàn)19個(gè)KLHL40基因純合突變或復(fù)合雜合突變位點(diǎn)，如c.100G>C(p.Asp34His)、c.257T>C(p.Leu86Pro)、c.581T>A(p.Val194Glu)復(fù)合581T>A(p.Val194Glu)等，突變類型包括錯(cuò)義突變、移碼突變、無(wú)義突變及剪切位點(diǎn)突變，突變位點(diǎn)分布于所有外顯子區(qū)域，其中錯(cuò)義突變主要發(fā)生在KLHL40的保守功能域。本例患兒的KLHL40基因外顯子區(qū)域存在c.98T>C(p.Leu33Pro)純合突變，來(lái)源于父母，根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南[19]判定為意義未明變異。但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)告該突變位點(diǎn)，仍需更多的證據(jù)支持。

先天重度型桿狀體肌病患者的預(yù)后不良。根據(jù)本病例以及提供詳細(xì)臨床資料的相關(guān)文獻(xiàn)[10-14]，大部分病例1歲內(nèi)死亡，呼吸衰竭為主要死亡原因。由于家屬放棄治療，本例患兒生后66 d即死亡，死亡原因推測(cè)為呼吸衰竭。Kawase等[13]報(bào)告的1例患兒存活至4歲，該例患兒無(wú)法發(fā)出聲音，不能移動(dòng)其軀干、四肢，面部肌肉、嘴巴或眼球均不能活動(dòng)，考慮病情的延緩與這種“完全閉鎖”的狀態(tài)相關(guān)。

綜上所述，對(duì)于新生兒期即出現(xiàn)肌力及肌張力低下，自主呼吸弱且難以撤離呼吸機(jī)，伴有四肢無(wú)自主活動(dòng)，關(guān)節(jié)攣縮，原始反射減弱的患兒，應(yīng)考慮外周性神經(jīng)肌肉疾病的可能。臨床上此類疾病的表現(xiàn)缺乏特異性，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，全外顯子基因測(cè)序等技術(shù)可進(jìn)一步協(xié)助診斷，同時(shí)有條件可行肌肉組織病理、肌肉磁共振檢查，以便早診斷、早治療，從而改善預(yù)后。