新風(fēng)膠囊聯(lián)合五味溫通除痹膠囊改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者感受的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析研究*

王馨，劉健，文建庭，王杰，忻凌，姜輝，陳瑞蓮，王桂珍

安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為特征的常見慢性、炎癥性、自身免疫性疾病。長期的慢性炎癥會引起軟骨和骨骼的破壞，最終會導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能障礙，影響患者的生活質(zhì)量[1-2]，因此，大多數(shù)RA患者常伴有焦慮抑郁情緒等負(fù)面感受[3]。患者感受（patient self-perceive，SPP）是在患者感受源刺激下產(chǎn)生的自身反應(yīng)，是患者生命體存在的核心標(biāo)志，也是醫(yī)療活動評價(jià)的一項(xiàng)重要指標(biāo)[4]。目前RA尚無根治方法，西藥治療RA主要為消炎止痛、免疫抑制，可延緩疾病進(jìn)程，但長期服用副反應(yīng)多，復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期預(yù)后不佳，患者感受差，而中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有獨(dú)特優(yōu)勢，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，寒濕痹阻證是RA的常見證型[5]。新風(fēng)膠囊（Xinfeng Capsule，XFC）和五味溫通除痹膠囊（Wuwei Wentong Chubi Capsule，WWT）為安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療RA寒濕痹阻證的經(jīng)驗(yàn)方，長期應(yīng)用于臨床，療效確切。研究發(fā)現(xiàn)，XFC能顯著改善RA關(guān)節(jié)癥狀，降低炎癥反應(yīng)，改善免疫炎癥及凝血纖溶等臨床指標(biāo)，從而改善RA患者感受[6]。WWT以散寒除濕、活血通絡(luò)為主，輔以健脾溫腎，對于RA寒濕痹阻證有良好的改善作用[7]。故設(shè)想XFC聯(lián)合WWT對于寒濕痹阻型RA的患者感受具有明確療效，并開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)和探討。

本研究以類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎寒濕痹阻證患者為研究對象，用關(guān)聯(lián)規(guī)則的技術(shù)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，探討中藥XFC聯(lián)合WWT改善RA寒濕痹阻證SPP及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的規(guī)律，為臨床上使用新安健脾化濕溫陽通絡(luò)方XFC聯(lián)合WWT改善RA寒濕證患者SPP提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料

收集我院風(fēng)濕病科2020年9月-2021年3月120例寒濕痹阻型RA住院患者的病歷資料，男18例，女102例，平均年齡（51.42±13.05）歲。本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2019AH-12）。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）提出的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，9]，辨證參照2018年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南[10]。

3 納排標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合RA寒濕痹阻證診斷標(biāo)準(zhǔn); ②使用新安醫(yī)學(xué)特色制劑五味溫通除痹膠囊和新風(fēng)膠囊（皖藥制字號：Z20050062，每粒含生藥0.4g，服用方法：口服，3次/d，3粒/次），同時(shí)治療方案中醫(yī)辨證論治[10]寒濕痹阻證，1劑/d，均以4周為1個(gè)療程。治療藥物由本院藥學(xué)部和制劑室提供），必要時(shí)可使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥；③治療前后量表資料及實(shí)驗(yàn)室生化檢查齊全。

3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療前后量表資料及實(shí)驗(yàn)室生化檢查不齊全者；②精神病患者，妊娠、哺乳期的女性患者；③使用免疫抑制劑或生物制劑的患者；④合并有嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)需要使用糖皮質(zhì)激素的患者。

4 檢測指標(biāo)

4.1 SPP量表 RA患者癥狀積分、RA寒濕證證候積分、DAS28評分、VAS評分、SAS評分、SDS評分、SF-36評分，共8個(gè)維度，包括一般健康狀況得分（GH）、生理職能得分（RP）、生理機(jī)能得分（PF）、社會功能得分（SF）、軀體疼痛得分（BP）、情感職能得分（RE）、精神健康得（MH）、精力得分（VT）。

4.2 臨床指標(biāo)

4.2.1 炎癥指標(biāo) 血沉（ESR），C反應(yīng)蛋白（CRP），類風(fēng)濕因子（RF），抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP-AB）。

4.2.2 免疫指標(biāo) 免疫球蛋白A（IgA），免疫球蛋白 G（IgG），免疫球蛋白 M（IgM），補(bǔ)體 C3，補(bǔ)體C4；③凝血纖溶指標(biāo)：血小板計(jì)數(shù)（PLT），纖維蛋白原（FBG），凝血酶原時(shí)間（TT），部分凝血酶原時(shí)間（APTT），凝血酶時(shí)間（PT），D 二聚體（D-D）。

5 數(shù)據(jù)預(yù)處理

用藥后ESR、CRP、RF、CCP-AB，IgA，IgG，IgM，補(bǔ)體 C3，補(bǔ)體 C4，PLT、FBG、D-D、DAS28評分、VAS評分、SAS評分、SDS評分、RA癥狀體征積分、寒濕證證候積分降低取值定為T，不變或上升定為F; PT、APTT、TT和SF-36評分上升取值定為T，不變或下降定為F。有XFC+WWT治療取值定為T，無取值定為F。

6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0 中的Aprior模塊分析XFC聯(lián)合WWT與SPP評分、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性。“有”取值定為“T”，“無”取值定為“F”。指標(biāo)改善定為“T”，指標(biāo)未改善定為“F”。包括補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。計(jì)算公式[11]如下：

設(shè)定最小支持度及置信度，若生成的關(guān)聯(lián)規(guī)則中所有數(shù)據(jù)大于最小設(shè)定值，則被稱為強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則[12]。

7 相關(guān)性分析

采用Spearman 相關(guān)性觀察分析SPP 與免疫炎癥和凝血纖溶指標(biāo)之間關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料滿足正態(tài)分布以表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。多組數(shù)據(jù)比較采用one-way ANOVA檢驗(yàn)， 以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 RA寒濕證SPP的變化

與常模組相比，RA組患者SAS和SDS明顯升高，GH、RP、PF、SF、RE、MH、VT降低。見表 1。

表1 RA寒濕證SPP的變化（）

表1 RA寒濕證SPP的變化（）

指標(biāo) 常模組 RA組（n=120） 異常例數(shù) 異常百分比（%）SAS 37.23±12.59 42.5（37.5，52.19） 37 30.83 SDS 41.88±10.57 56.25（47.5，62.5） 80 66.67 VAS - 5.6（3.25，7） - -DAS28 - 7.405（4.32，10.14） - -脾虛濕盛證積分 - 13.5（6，18） - -寒濕證積分 - 19（14，30） - -GH 69.55±21.32 37.59±21.27 92 76.67 RP 79.51±34.70 34.38±34.46 68 56.67 PF 90.62±15.40 43.83±21.18 72 60.00 SF 86.85±17.28 50.73±19.53 41 34.17 BP 85.61±18.37 44.55±18.28 68 56.67 RE 76.45±38.48 31.67±38.37 84 70.00 MH 72.56±16.81 49.07±12.91 57 47.50 VT 70.29±17.07 47.67±16.33 56 46.67

2 RA-SPP與免疫炎癥及凝血纖溶指標(biāo)的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示，寒濕證積分與PLT、D-D呈正相關(guān)，脾虛濕盛證積分與ESR呈正相關(guān)，RA癥狀積分與RF呈負(fù)相關(guān)，SAS與補(bǔ)體C4呈正相關(guān)、與CCP-AB呈負(fù)相關(guān)，SDS評分與ESR呈正相關(guān)，VAS評分與補(bǔ)體C4呈負(fù)相關(guān)，RP評分與D-D呈正相關(guān)，GH評分與RF呈負(fù)相關(guān)，PF評分與CCP-AB呈正相關(guān)， BP評分與補(bǔ)體C3呈負(fù)相關(guān)，MH評分與IgG呈負(fù)相關(guān)，SF評分與PT呈正相關(guān)，PF評分與PLT正相關(guān)（P＜0.05）。見圖 1。

圖1 RA寒濕證SPP與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 120例RA寒濕痹阻證患者治療前后SPP、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化

與治療前相比，RA寒濕痹阻證患者治療后寒濕證積分、脾虛濕盛證積分、SAS、SDS、VAS、ESR、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、PLT、FBG和D-D顯著降低，RP、PF、SF、BP、RE、MH 和 TT顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001）。見表 2。

表2 RA寒濕證患者治療前后SPP、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化（n=120，）

表2 RA寒濕證患者治療前后SPP、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化（n=120，）

指標(biāo) 治療前 治療后 P值寒濕證積分 19（14，30） 12（5，18） 0.000脾虛證積分 13（6，18） 7（5，13） 0.007 RA癥狀積分 12（8.18） 12（8，18） 0.921 SAS 42.5（37.5，52.19） 40（36.25，47.5） 0.841 SDS 56.25（47.5，62.5） 49.62±9.37 0.888 VAS 5.6（3.25，7） 3（2，5） 0.000 DAS28 7.405（4.32，10.14） 5.22（3.25，8.16） 0.133 GH 37.59±21.27 42.75±17.66 0.232 RP 34.38±34.46 49.17±39.29 0.006 PF 43.83±21.18 51.37±24.16 0.005 SF 50.73±19.53 57.81±21.13 0.006 BP 44.55±18.28 52.36±14.94 0.001 RE 31.67±38.37 44.72±41.34 0.015 MH 49.07±12.91 54.70±14.07 0.013 VT 47.67±16.33 56.50±14.804 0.144 ESR 44.19±25.84 24（14，38） 0.000 CRP 10.4（3.31，26.06） 3.76（1.07，15.09） 0.000 RF 108.7（34.48，205.4） 90（29.3，177.1） 0.341 CCP-AB 75.7（19.5，204） 63.7（17.7，187） 0.591 IgA 2.805（2.21，3.96） 2.65（2.09，3.52） 0.289 IgG 10.71（8.3，13.14） 9.71（8.02，12.15） 0.100 IgM 1.22（0.87，1.70） 1.16（0.87，1.64） 0.782補(bǔ)體C3 1.19±0.19 1.11±0.18 0.001補(bǔ)體 C4 0.29（0.24，0.37） 0.25±0.09 0.000 PLT 280.5（232.25，357） 222（194，281） 0.000 FBG 4.17±1.04 3.44±1.06 0.000 D-D 2.24（1.22，3.41） 0.72（0.43，1.26） 0.000 PT 11.05（10.4，11.98） 11.1（10.4，12） 0.107 APTT 28.86±2.45 29（27.5，31.1） 0.327 TT 16.34±0.83 12（8，18） 0.000

4 XFC聯(lián)合WWT與SPP、臨床指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)定前項(xiàng)為XFC+WWT，后項(xiàng)為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，最小支持度為20%，最小置信度為60%。經(jīng)Aprior 模塊分析，XFC+WWT對SPP、臨床指標(biāo)改善的支持度均大于45%、置信度均大于60、提升度均＞1，具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。見表3。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖見圖2。

圖2 XFC+WWT與SPP、臨床指標(biāo)改善的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖

表3 XFC+WWT與SPP、臨床指標(biāo)改善的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

討 論

目前，SPP的研究越來越受到重視[13-14]，本研究團(tuán)隊(duì)前期通過一項(xiàng)對135例RA患者的數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)RA患者多存在患者感受的異常，且與疾病的活動度及免疫炎癥代謝指標(biāo)關(guān)系密切[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與常模組[16-17]相比，RA寒濕痹阻證患者的寒濕證積分、脾虛濕盛證積分、SAS、SDS、VAS和DAS28升高，SF-36得分降低，說明RA寒濕證患者的SPP存在明顯異常，且與免疫炎癥及凝血指標(biāo)具有顯著相關(guān)性。

導(dǎo)師劉健教授多年的臨床觀察和大量的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，RA的中醫(yī)學(xué)病機(jī)主要為“脾胃虛弱、濕濁內(nèi)生”[18]，以脾胃虛弱為本，風(fēng)寒濕熱為標(biāo)，其中寒邪、濕邪最易阻滯經(jīng)脈，故寒濕痹阻證是RA的常見證型[5]?！端貑枴け哉撈吩唬骸氨栽谟诠莿t重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸?！焙疂衲郎?jīng)脈，氣血痹阻不通是RA寒濕痹阻證的主要因素，治則以健脾化濕，散寒祛濕、溫經(jīng)除痹為主[19]。新風(fēng)膠囊（組方包括黃芪、薏苡仁、蜈蚣和雷公藤）和五味溫通除痹膠囊（組方包括茯苓、淫羊藿、桂枝、片姜黃和黃芩）為導(dǎo)師劉健治療RA寒濕痹阻證的常用新安健脾系列方組合， XFC由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣組成，具有健脾化濕通絡(luò)作用，在改善患者感受方面已證實(shí)有顯著療效[20]，對RA健脾化濕通絡(luò)方藥應(yīng)用的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)， WWT聯(lián)合XFC為代表的健脾化濕通絡(luò)方，可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者終點(diǎn)事件發(fā)生[21]，本團(tuán)隊(duì)前期通過RCT試驗(yàn)、數(shù)據(jù)挖掘研究、隊(duì)列研究，從藥學(xué)研究、臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)等方面研究顯示，新安健脾特色方XFC、WWT在改善RA關(guān)節(jié)癥狀同時(shí)，也能不同程度改善RA寒濕癥狀，改善免疫炎癥反應(yīng)及高凝狀態(tài)，降低焦慮抑郁評分，提高生活質(zhì)量[22]。本研究結(jié)果表明，RA寒濕痹阻證患者治療后的患者感受顯著改善，XFC聯(lián)合WWT與RA寒濕痹阻證患者SPP的改善具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。RA患者常表現(xiàn)為免疫炎癥的紊亂、凝血纖溶指標(biāo)的異常[23-24]，章平衡等[25]發(fā)現(xiàn)XFC能降低RA患者外周血細(xì)胞因子水平并抑制NF-κB的活化，導(dǎo)制 D-D、FBG、PLT、IL-6、IL-17、Act1、p65水平明顯降低從而改善其血瘀狀態(tài)，汪元等[26]研究表明，XFC可降低PLT、FBG和D-D，改善RA患者凝血功能，減輕瘀血阻絡(luò)證候。WWT能有效改善RA患者RF、CCP-AB、IgA、IgG、IgM等免疫炎癥指標(biāo)，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，但兩藥合用的臨床療效未進(jìn)一步研究。本研究證明，XFC+WWT不僅能夠降低RA寒濕痹阻證患者的ESR、CRP、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等免疫炎癥水平，且對PLT、FBG、D-D和TT等凝血纖溶指標(biāo)具有明顯的改善作用。相關(guān)性分析的結(jié)果顯示，RA寒濕痹阻證患者感受與免疫炎癥和凝血纖溶指標(biāo)存在明顯的相關(guān)性，XFC+WWT治療同時(shí)改善了SPP和免疫炎癥及凝血纖溶指標(biāo)。

綜上，本研究以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)RA-SPP的異常變化與免疫炎癥指標(biāo)、凝血纖溶指標(biāo)具有顯著相關(guān)性，中藥復(fù)方XFC+WWT可顯著改善RA-SPP、免疫炎癥及纖溶凝血指標(biāo)，說明XFC+WWT可能通過調(diào)控RA免疫炎癥指標(biāo)，改善纖溶凝血指標(biāo)，從而提高SPP，但其調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步探究。