真武湯加減治療慢性心衰臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及試驗(yàn)序貫分析*

王玉丹，李佳卓，趙文霞，劉昱含，王雪，袁暉戍

1 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 黑龍江哈爾濱 150040

2 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院 黑龍江哈爾濱 150001

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）簡(jiǎn)稱(chēng)慢心衰，是由于各種原因引起結(jié)構(gòu)或功能異常，而導(dǎo)致心臟舒張或收縮受損出現(xiàn)的一系列復(fù)雜的臨床綜合征，慢性心衰患者常表現(xiàn)乏力、呼吸困難，低位性水腫等[1]。CHF是心血管疾病的最主要的死因[2]，病死率甚至可高達(dá) 50% 以上，慢性心衰患者的生活質(zhì)量受到了影響[3]，大量藥理研究證實(shí)了中醫(yī)藥在治療慢性心力衰竭方面有很好的療效，新版指南將治療心衰基石類(lèi)藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）列為I類(lèi)推薦[4]，APNI能有效的抑制心臟重塑[5]。把中藥寫(xiě)進(jìn)指南是對(duì)其療效的認(rèn)可，但同時(shí)也指出中藥在改善心衰評(píng)價(jià)指標(biāo)方面缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。出自張仲景《傷寒論》的真武湯，方子中有茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜、附子。何皓颋等認(rèn)為[6]，真武湯能抑制心衰患者心室重構(gòu)，保護(hù)心臟功能。但由于真武湯治療慢性心力衰竭的臨床研究中存在樣本小、偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，以及雖進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但無(wú)法排除Meta分析的假陽(yáng)性率。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)真武湯加減治療CHF的有效性和安全性，并通過(guò)試驗(yàn)序貫分析為中藥治療CHF提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：真武湯加減治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)納入研究的病例數(shù)和退出失訪病例的報(bào)道情況以及是否采用盲法、分配隱藏等不限；文獻(xiàn)檢索僅限于中、英文。②研究對(duì)象：根據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)紐約分級(jí) （NY-HA）標(biāo)準(zhǔn)確診為CHF 的患者；患者性別、年齡、病程長(zhǎng)短等均不加以限制。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為常規(guī)西藥治療聯(lián)合真武湯加減治療，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療。④結(jié)局指標(biāo)：有效率可參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），N－末端B型腦鈉肽（NT- proBNP）和6 min步行試驗(yàn)（6MWT）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；②重復(fù)的文獻(xiàn)；③缺少主要結(jié)局指標(biāo)的研究，或文獻(xiàn)中主要數(shù)據(jù)不全、混亂的研究；④非臨床研究、個(gè)案報(bào)道、綜述及臨床總結(jié)等。

2 文獻(xiàn)檢索

以“真武湯”與“慢性心力衰竭”“心力衰竭” “心衰”“心功能不全”分別組合為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）。以 Zhen Wu decoction Chronic Heart Failure、Heart Failure、CHF 檢索 Pubmed、 Corchrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索期限2010 年1月1日—10月31日。

3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位評(píng)價(jià)員在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，通過(guò)瀏覽標(biāo)題及摘要進(jìn)行初步篩選，然后去除重復(fù)文獻(xiàn)，和無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)，如非臨床研究、個(gè)案、綜述及臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；對(duì)于滿(mǎn)足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)下載全文再次刪除不符合的文獻(xiàn)，篩選過(guò)程中存在爭(zhēng)議時(shí)，與第3位評(píng)價(jià)員商議后決定。使Cochrane 手冊(cè)從隨機(jī)分組的方法、盲法、隱藏分組等方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，每個(gè)偏倚項(xiàng)目有3個(gè)水平，包括：Uncleaar risk、Low risk和High risk。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Stata15.1軟件對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，當(dāng)I2＜50%時(shí)，說(shuō)明同質(zhì)性較好，選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2＞50%時(shí)，表明研究間存在異質(zhì)性，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；二分類(lèi)變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度（OR）及其 95%CI，計(jì)量資料用加權(quán)均值差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其 95%CI 表示。用漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)對(duì)納入研究的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)。用TSA0.9 軟件對(duì)真武湯加減聯(lián)合西藥治療慢性心衰的有效率進(jìn)行序貫分析。

結(jié) 果

1 納入研究文獻(xiàn)

共檢索出文獻(xiàn)896 篇，其中中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)330 篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù) 325篇，維普 241 篇，Corchrane、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)均是0篇，在剔重、挑選后最終納入 19個(gè)研究[10-30]納入流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2 文獻(xiàn)基本特征

納入研究19個(gè)RCT中共1832例患者，試驗(yàn)組931例，對(duì)照組901例。所有文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

3 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

所納入的19項(xiàng)研究中均提及隨機(jī)分組，周蔓菁等[11]采用了奇偶數(shù)法，張革萍等[16]采用了抽簽法，其中鄒燕等[18]和劉孝玲等[24]采用了數(shù)字表法，剩余研究中未報(bào)告隨機(jī)方法。所有研究對(duì)于隱藏分組、施盲均未提及。結(jié)果見(jiàn)圖2?？芍{入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚分析

4 療效分析

4.1 LVEF 19項(xiàng)研究均對(duì)比了真武湯加減聯(lián)合西藥與西藥常規(guī)治療對(duì)于LVEF的影響，經(jīng)統(tǒng)計(jì)共納入1832例病人。進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理，結(jié)果：一致性檢驗(yàn)（I2=91.5%，P＜0.01），各個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用校正合并效應(yīng)量的隨機(jī)效應(yīng)模型，[MD=1.359，95%CI（0.962，1.755），P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示真武湯加減聯(lián)合西藥治療比西藥常規(guī)治療在提高慢性心衰患者LVEF方面更有優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)圖 3。

圖3 LVEF森林分布

4.2 LVEDD 有16項(xiàng)研究記錄并比較了真武湯加減聯(lián)合西藥治療與西藥常規(guī)治療縮小LVEDD大小的情況，共納入1515例患者。進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)操作。結(jié)果：一致性檢驗(yàn)（I2=87.6%，P＜0.01），則研究結(jié)果間有較大的異質(zhì)性，選擇隨機(jī)模型[MD=-0.806，95%CI（-1.132，-0.481），P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。真武湯加減聯(lián)合西藥治療相比西藥常規(guī)治療在縮小LVEDD方面療效更好，見(jiàn)圖 4。

圖4 LVEDD森林分布

4.3 NT-proBNP 有4項(xiàng)分別對(duì)真武湯加減聯(lián)合西藥和西藥常規(guī)治療的NT-proBNP做了記錄，共有359例病人，進(jìn)行數(shù)據(jù)的提取與合并。結(jié)果：經(jīng)一致性檢驗(yàn)（I2=96.9%，P＜0.01），研究結(jié)果間有很大的異質(zhì)性，選擇校正合并效應(yīng)量的隨機(jī)模型，[MD=-113.469，95%CI（-186.778，-40.159），P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。真武湯加減聯(lián)合西藥治療對(duì)比西藥常規(guī)治療更有效的降低NT-proBNP水平，見(jiàn)圖 5。

圖5 NT-proBNP森林分布

4.4 6MWT 有4項(xiàng)研究對(duì)比了真武湯加減聯(lián)合西藥和西藥常規(guī)治療患者的6MWT，經(jīng)統(tǒng)計(jì)共有643例病人。通過(guò)數(shù)據(jù)的處理，結(jié)果：一致性檢驗(yàn)（I2=97.5%，P＜0.01），研究結(jié)果間有較大的異質(zhì)性，選擇適合的統(tǒng)計(jì)方法即隨機(jī)模型，[MD=2.827，95%CI（1.310，4.344），P＜0.01]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明比較真武湯加減聯(lián)合西藥治療和西藥常規(guī)治療，在延長(zhǎng)6MWT方面試驗(yàn)組效果更佳，見(jiàn)圖 6。

圖6 6MWT 森林分布

4.5 有效率 19項(xiàng)研究均記錄了真武湯加減治療慢性心力衰竭的總有效率，共納入1832例患者，對(duì)比真武湯加減聯(lián)合西藥治療931例與西藥常規(guī)治療901例，進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理。結(jié)果：一致性檢驗(yàn)（I2=0.0%，P=0.956），表明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)回歸模型 [OR=3.873，95%CI（2.925，5.127），P＜0.01]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明比較真武湯加減聯(lián)合西藥治療和西藥常規(guī)治療在提高有效率方面，前者效果更好，見(jiàn)圖 7。

圖7 有效率的森林分布

5 不良反應(yīng)

4 項(xiàng)研究[8，12，17，21]中提到了不良反應(yīng)，其中有 2項(xiàng)研究[8，17]僅提到臨床試驗(yàn)中兩組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。2項(xiàng)研究中具體報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)，其中1項(xiàng)研究[21]報(bào)道了在用藥后對(duì)照組出現(xiàn)頭暈者2例，頭痛者2例，低血壓者1例，且大多出現(xiàn)在治療的前期階段，用藥后數(shù)周癥狀消失。兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能均無(wú)明顯變化。1項(xiàng)研究中[8]報(bào)道用藥后，對(duì)照組出現(xiàn)惡心者2例，嘔吐者2例，腹瀉者1例，頭暈者1例，心律失常者1例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.58%，而試驗(yàn)組用藥后出現(xiàn)惡心者1例，頭暈者1例，嘔吐、腹瀉、心律失常均未出現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率4.17%。不良反應(yīng)發(fā)生程度存在差異，未進(jìn)行Meta分析。

6 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對(duì)納入19項(xiàng)研究的總有效率采用漏斗圖分析，見(jiàn)圖8，漏斗圖中的散點(diǎn)基本對(duì)稱(chēng)。采用Egger’s檢驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估，見(jiàn)圖9。結(jié)果為P=0.422，提示發(fā)表偏倚較小。通過(guò)對(duì)納入的19個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)，結(jié)果較可靠。

圖8 有效率的漏斗分布

圖9 有效率的Egger回歸

7 試驗(yàn)序貫分析

設(shè)定Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率是0.05，Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤概率是0.2，把樣本量作為期望信息值（RIS）對(duì)真武湯加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療和西藥常規(guī)治療CHF的總有效率做序貫分析，結(jié)果見(jiàn)圖10。累計(jì)的Z值在納入第2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[25]后越過(guò)了傳統(tǒng)界值，在納入第12項(xiàng)[15]后翻過(guò)了TSA界值，雖未到達(dá)RIS（RIS=6874），但已提前得到肯定的結(jié)果，真武湯加減＋西藥治療對(duì)比西藥常規(guī)治療在提高總有效率方面效果更佳。懲罰分析見(jiàn)圖11，在納入第2個(gè)文獻(xiàn)[25]后跨過(guò)了傳統(tǒng)界值Z=1.96，更加肯定了真武湯加減治療慢性心力衰竭的療效?？傊?jīng)TSA校正后95%CI（2.93，5.13）與傳統(tǒng) Meta分析所得的 95%CI（2.925，（5.127）結(jié)論一致而更為保守。

圖10 有效率的試驗(yàn)序貫分析

圖11 懲罰統(tǒng)計(jì)量分析

討 論

1 研究意義

慢性心力衰竭是心血管疾病的最主要的死因。治療慢性心衰不再局限于改善癥狀，其治療目更著重于抑制心臟重塑，改善長(zhǎng)期預(yù)后。根據(jù)CHF的臨床表現(xiàn)可對(duì)應(yīng)中醫(yī)學(xué)中的“喘咳”“心水”等病名。專(zhuān)家認(rèn)為CHF的基本病機(jī)為陽(yáng)氣不足、血瘀水停，本虛標(biāo)實(shí)，陽(yáng)虛、氣虛、陰虛為本，水飲、血瘀、痰濁為標(biāo)。張仲景創(chuàng)的真武湯為治療陽(yáng)虛水泛的基礎(chǔ)方，附子為君補(bǔ)腎陽(yáng)以助氣化，溫脾以運(yùn)化水濕。后世用真武湯治療陽(yáng)虛陰盛、水氣泛溢之證療效顯著。

2 物質(zhì)基礎(chǔ)

真武湯用附子為君，附子為大辛大熱之藥，溫腎陽(yáng)以助氣化，暖脾以助運(yùn)化；茯苓、白術(shù)健脾利濕，合附子可溫補(bǔ)脾陽(yáng)，為臣藥；生姜辛溫發(fā)散，合附子溫陽(yáng)散寒，又助茯苓白術(shù)辛散水濕，為佐藥；芍藥功效有四：一為柔肝緩急止痛，二為斂陰解瞤動(dòng)，三為利小便，四為防止附子傷陰，為佐藥。本方重溫腎陽(yáng)來(lái)運(yùn)化脾濕，有溫陽(yáng)、利水、燥濕的功效。周蔓菁等人[11]總結(jié)了真武湯通過(guò)對(duì)細(xì)胞外間質(zhì)降解與重塑的平衡的調(diào)節(jié)，使得血清 MMP-9 含量均下降，提高 TIMP-1 含量，使患者心肌受到保護(hù)，抑制心臟重構(gòu)。毛妍等人[27]對(duì)近幾年來(lái)真武湯的藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，得出真武湯具有強(qiáng)心利尿、抗氧化、降脂等諸多功效。洪莉麗等人[28]認(rèn)為真武湯治療慢性心力衰竭的機(jī)制可能與抑制RAAS和炎癥因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)?，F(xiàn)代藥理研究表明，真武湯可以降低心肌組織BNP含量，降低Ca N含量，降低P62含量，升高心肌組織LA 、LC3、ATG5、BECLIN1含量。從而改善心臟能量代謝[29]。由此提示真武湯可用于治療慢性心力衰竭且有效。

3 局限性

①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，本次納入的19項(xiàng)研究中僅4項(xiàng)提及隨機(jī)分組的具體方法，剩余均未報(bào)道抽樣方法，所有研究對(duì)于隱藏分組、是否設(shè)盲均未提；②納入研究的干預(yù)措施有所差別，試驗(yàn)組中藥的加減、劑量、療程有所差別。西醫(yī)的常規(guī)治療基本一致，但給藥種類(lèi)、廠家、劑量、療程等有所差別。③納入研究中僅2項(xiàng)提及隨訪，剩余均未提及，無(wú)法增加真武湯長(zhǎng)期療效的可信度。④大多數(shù)研究均未提及不良反應(yīng)的種類(lèi)、嚴(yán)重程度以及病例數(shù)。

綜上所述，真武湯或加減方聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。提高左室射血分?jǐn)?shù)、減小左室舒張末期半徑，降低NT-proBNP水平，延長(zhǎng)6min步行距離，減輕臨床癥狀、提高生活質(zhì)量的作用。但由于納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，大部分文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”，具體的抽樣方法并未報(bào)道，所有研究對(duì)于隱藏分組、設(shè)盲均未提未。樣本普遍偏小，地域局限國(guó)內(nèi)等問(wèn)題使現(xiàn)有的研究結(jié)論未能十分令人信服。需要在未來(lái)進(jìn)行更多的嚴(yán)格設(shè)計(jì)、多中心的高質(zhì)量長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，記錄不良反應(yīng)的病例數(shù)及原因，以及描述失訪及脫落的具體情況，進(jìn)一步證實(shí)真武湯治療慢性心力衰竭的有效性及安全性。