結(jié)腸癌根治術(shù)后生長(zhǎng)抑素與化療聯(lián)合應(yīng)用的效果

楊連營(yíng),趙鑫（天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院,天津 301800）

結(jié)腸癌是發(fā)生于結(jié)腸部位的一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，結(jié)直腸癌根治術(shù)后5年生存率在50%-70%[1]。目前，結(jié)腸癌治療方法仍強(qiáng)調(diào)根治性切除手術(shù)聯(lián)合常規(guī)術(shù)后化療的綜合治療，但化療藥物的毒副作用嚴(yán)重破壞腫瘤患者的免疫功能，不利于患者的康復(fù)和預(yù)后[2]。FOLFOX6方案（聯(lián)合奧沙利鉑、亞葉酸鈣與5-FU）是目前晚期結(jié)直腸癌一線化療方案，能夠有效緩解患者病癥，預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)生命周期[3]。但在FOLFOX6化療方案實(shí)施過(guò)程中，多數(shù)患者極易產(chǎn)生毒副反應(yīng)，長(zhǎng)期化療更會(huì)加重患者身體痛苦。生長(zhǎng)抑素是14個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)多種生理機(jī)能均具有抑制作用，并且可通過(guò)調(diào)節(jié)垂體激素分泌間接影響免疫系統(tǒng)，也可直接作用于免疫系統(tǒng)。因此，生長(zhǎng)抑素在腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后化療過(guò)程中，可起到較大的輔助治療作用。本研究將生長(zhǎng)抑素輔助FOLFOX6方案應(yīng)用于腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后化療過(guò)程中，有利于患者免疫力的提高及預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2011年8月-2012年12月我院接收的76例腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后患者，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組（38例）應(yīng)用FOLFOX6化療方案，觀察組（38例）應(yīng)用生長(zhǎng)抑素輔助FOLFOX6化療方案。其中對(duì)照組男21例，女17例，年齡30-80歲，平均年齡（63.15±4.28）歲，其中腫瘤位置：右半結(jié)腸癌25例，左半結(jié)腸癌13例；腫瘤分化程度：高中分化腺癌27例，低分化腺癌11例；腫瘤TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期27例；觀察組男20例，女18例，年齡32-78歲，平均年齡（62.87±5.03）歲，其中腫瘤位置：右半結(jié)腸癌24例，左半結(jié)腸癌14例；腫瘤分化程度：高中分化腺癌26例，低分化腺癌12例；腫瘤TNM分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期29例。對(duì)比兩組患者性別、年齡、腫瘤位置等一般臨床資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為根治性Ⅱ期或Ⅲ期結(jié)腸癌；②肝腎功能良好可以耐受化療；③腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后病理學(xué)評(píng)估需行輔助化療；④符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，且患者及家屬已自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ或Ⅳ期結(jié)腸癌患者；②未能行腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)者；③術(shù)前接受新輔助化療、放療者；④合并心、肺、肝、腎或血液系統(tǒng)疾?。虎萦谢熃烧?；⑥依從性差，不配合治療者。

1.2 化療方法 對(duì)照組采用FOLFOX6化療方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2h，d1；亞葉酸鈣200mg/m2靜脈輸注2h，d1；5-FU 400mg/m2推注，d1；然后5-FU 2400mg/m2持續(xù)輸注46h，d1。每2周重復(fù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性，持續(xù)8-12個(gè)周期?；煏r(shí)間為6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用經(jīng)靜脈微泵輸入生長(zhǎng)抑素3mg+0.9%生理鹽水48mL，控制微泵輸入速度為4mL/h，q12h，維持24h，持續(xù)時(shí)間為72h?；煏r(shí)間為6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①生存質(zhì)量：采用Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（Karnofsky Performance Score，KSP）[4]評(píng)定所有患者化療結(jié)束后一般體力狀態(tài)，改善：KPS評(píng)分提高≥10分，降低：KPS評(píng)分降低≥10分，穩(wěn)定：KPS評(píng)分提高＜10分或KPS評(píng)分降低＜10分。②免疫功能：比較兩組化療前、化療6個(gè)月后部分免疫指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③外周血細(xì)胞水平：比較兩組化療前、化療6個(gè)月后外周血白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）及血小板（platelet，PLT）水平。④生存率：以電話、門(mén)診復(fù)查、住院檢查治療等方式對(duì)所有患者的生存情況進(jìn)行隨訪，包括血常規(guī)、腫瘤指標(biāo)等，視情況進(jìn)行B超檢查或者CT檢查，隨訪時(shí)間由手術(shù)之日至術(shù)后0.5-5年，無(wú)失訪病例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件分析本研究涉及數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)；采用n(%)表示計(jì)數(shù)資料，組間比較用卡方檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較化療6個(gè)月后兩組生存質(zhì)量 觀察組總改善率81.58%顯著高于對(duì)照組的47.37%（P＜0.05）。

2.2 比較兩組化療前、化療6個(gè)月后部分免疫指標(biāo) 化療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；化療6個(gè)月后觀察組CD4+、CD4+/CD8+與化療前相比明顯上升（P＜0.05），對(duì)照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與化療前相比則明顯下降（P＜0.05），化療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 癥狀改善及住院時(shí)間比較（±s）

表1 癥狀改善及住院時(shí)間比較（±s）

2.3 比較兩組化療前、化療6個(gè)月后外周血細(xì)胞水平 化療前兩組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；化療6個(gè)月后觀察組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量與化療前相比無(wú)明顯下降（P＞0.05），對(duì)照組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量與化療前相比則明顯下降（P＜0.05），且顯著低于觀察組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組化療前、化療6個(gè)月后外周血細(xì)胞水平比較（±s）

表2 兩組化療前、化療6個(gè)月后外周血細(xì)胞水平比較（±s）

注：與組內(nèi)化療前相比，*P＜0.05。

2.4 比較無(wú)病生存率 化療治療1年后觀察組無(wú)病生存率為97.37%，對(duì)照組為84.21%；化療治療3年后觀察組無(wú)病生存率為81.58%，對(duì)照組為60.53%；化療治療5年后觀察組無(wú)病生存率為63.16%，對(duì)照組為44.74%。觀察組無(wú)病生存率均高于對(duì)照組，且化療1年后、3年后觀察組無(wú)病生存率與對(duì)照組相比差異顯著（P＜0.05），兩組患者的生存曲線圖見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線圖

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的不斷改變，結(jié)腸癌發(fā)病率與病死率逐年遞增，它也是目前最常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病之一。因結(jié)腸癌早期癥狀較為隱匿，造成多數(shù)患者在病情發(fā)展至中晚期階段時(shí)才確診，錯(cuò)失最佳的早期治療機(jī)會(huì)。結(jié)腸癌中晚期患者癌轉(zhuǎn)移發(fā)生率非常高，手術(shù)治療不能保證清除全部癌細(xì)胞，臨床建議術(shù)后配合常規(guī)化療以減少?gòu)?fù)發(fā)的可能。腹腔鏡手術(shù)因其具有切口小、創(chuàng)傷小、出血少、切口感染率低、并發(fā)癥發(fā)生情況少等優(yōu)勢(shì)在臨床上已經(jīng)得到普遍應(yīng)用。有研究報(bào)道[5]，結(jié)直腸癌患者術(shù)中腹腔脫落癌細(xì)胞的存在是術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因。為進(jìn)一步改善預(yù)后，可應(yīng)用生長(zhǎng)抑素及其類似藥物輔助術(shù)后化療，生長(zhǎng)抑素及其類似藥物可降低內(nèi)臟器官血流，抑制炎癥反應(yīng)，有利于加快患者術(shù)后恢復(fù)。此外生長(zhǎng)抑素對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖具有較強(qiáng)的抑制作用，誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞凋亡，有效抑制結(jié)腸癌生長(zhǎng)[6]。

結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的價(jià)值已經(jīng)得到公認(rèn)，但是化療過(guò)程產(chǎn)生毒副作用會(huì)直接影響腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后療效與患者的生活質(zhì)量，結(jié)腸癌術(shù)后選擇安全有效的化療方案格外重要[7]。FOLFOX6化療方案較其他化療方案的毒副作用低，安全性高，因此患者耐受性強(qiáng)，是目前結(jié)腸癌術(shù)后化療較為理想的治療措施[8]。此化療方案一定程度可減輕病痛，對(duì)患者日?；旧钅芰Φ幕謴?fù)具有積極作用，有利于延長(zhǎng)患者生命周期。由于結(jié)腸癌術(shù)后患者身體虛弱，免疫力差，多數(shù)患者在化療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不適，再加上藥物的刺激，易產(chǎn)生毒副反應(yīng)，主要表現(xiàn)為消化道異常反應(yīng)，血小板與白細(xì)胞減少以及神經(jīng)毒性，致使患者出現(xiàn)嘔吐、貧血、脫發(fā)等臨床癥狀[9]。若長(zhǎng)期接受化療，還會(huì)不斷加重身體痛苦，甚至加速患者死亡[10]。FOLFOX6方案中，周期特異性細(xì)胞毒性藥物5-FU發(fā)揮核心作用，屬嘧啶類抗代謝藥物，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5F-dUMP，競(jìng)爭(zhēng)性抑制胸苷酸合成酶，阻礙DNA合成[11]。5-FU作用于細(xì)胞DNA合成期，抗腫瘤效果與作用時(shí)間成正比，但其不足之處是易被二氫嘧啶脫氫酶降解進(jìn)而快速失活，因此在體內(nèi)生物半衰期較短[12]。FOLFOX6方案中亞葉酸鈣可明顯增強(qiáng)5-FU生物活性，加強(qiáng)并延長(zhǎng)5-FU對(duì)胸苷酸合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，是5-FU代謝調(diào)節(jié)物[13]。亞葉酸鈣本身并無(wú)抗癌活性，但可為組織提供大量外源性的CH2FH4，加強(qiáng)對(duì)TS抑制，阻礙DNA合成，從而增強(qiáng)5-FU的生物活性，提高抗腫瘤效果[14]。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物的代表，具有高效、低毒的特性，聯(lián)合5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞有明顯的協(xié)同抑制作用。奧沙利鉑的藥理特性同其他鉑類藥物相似，均以DNA為靶點(diǎn)，損傷DNA、阻斷DNA復(fù)制，造成細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[15]。奧沙利鉑與5-FU聯(lián)用形成互補(bǔ)抑制，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，產(chǎn)生協(xié)同效果。

生長(zhǎng)抑素是人工合成的環(huán)狀十四氨基酸肽，其與天然生長(zhǎng)抑素在化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理上完全相同。生長(zhǎng)抑素具有較好的抑制作用，同時(shí)調(diào)節(jié)人體多種激素的分泌，抗腫瘤活性良好，能夠阻滯腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞外因子合成與分泌并拮抗其促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，抑制腫瘤血管生成等[16]。在抑制腫瘤作用方面，生長(zhǎng)抑素能直接和間接通過(guò)應(yīng)答細(xì)胞膜上具有特異性的生長(zhǎng)抑素受體，抑制腫瘤生長(zhǎng)增殖[17]。在結(jié)腸癌術(shù)后綜合治療中應(yīng)用效果良好，能夠抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，加快癌癥細(xì)胞凋亡。生長(zhǎng)抑素對(duì)胃蛋白酶、胃酸、胃泌素的釋放及胰腺的內(nèi)外分泌有抑制作用，可減少內(nèi)臟器官的血流，緩解炎癥，又不影響體循環(huán)動(dòng)脈血壓的變化，有利于加快患者術(shù)后恢復(fù)[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總改善率顯著高于對(duì)照組，提示生長(zhǎng)抑素輔助可增強(qiáng)FOLFOX6化療方案對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的抑制作用，延長(zhǎng)腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后患者生存期；化療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對(duì)照組，提示生長(zhǎng)抑素輔助FOLFOX6化療方案，能夠減少炎性反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體防御功能，明顯提高機(jī)體免疫力。生長(zhǎng)抑素能活化T細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞亞群有選擇性增殖作用，促使患者機(jī)體免疫狀態(tài)恢復(fù)正常，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素輔助化療可保護(hù)患者免疫功能。對(duì)照組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量顯著低于觀察組，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素有利于下降的血細(xì)胞水平恢復(fù)正常，調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，改善微循環(huán)，保證化療進(jìn)行；化療后不同時(shí)間觀察組無(wú)病生存率均高于對(duì)照組，且化療1年后、3年后觀察組無(wú)病生存率與對(duì)照組相比差異顯著，說(shuō)明生長(zhǎng)抑素輔助FOLFOX6化療方案可降低化療副作用，利于提高患者生活質(zhì)量，減少腫瘤復(fù)發(fā)。

綜上所述，生長(zhǎng)抑素輔助FOLFOX6化療方案有利于提高腹腔鏡結(jié)腸癌術(shù)后患者的免疫功能并改善其預(yù)后，提高有效率，降低腫瘤復(fù)發(fā)。