半夏瀉心湯化裁治療慢性咳嗽療效的Meta分析*

劉玉清 王慧新 黃成 李楊枝 張?jiān)?/p>

（1江西中醫(yī)藥大學(xué)2020級碩士研究生 南昌 330004；2江西中醫(yī)藥大學(xué)2018級碩士研究生 南昌 330004；3江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

慢性咳嗽就是指以干咳為關(guān)鍵癥狀，胸部攝片無實(shí)質(zhì)性異常，且發(fā)病時(shí)間≥8周的病癥[1]。慢性咳嗽約占呼吸病就診人數(shù)的1/3，長時(shí)間咳嗽對患者的健康和生活都有負(fù)面影響。中醫(yī)學(xué)將慢性咳嗽歸于“咳嗽”病，《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為咳嗽的發(fā)生雖然主要與肺相關(guān)，但也與五臟六腑的功能正常與否密切相關(guān)，說明引起咳嗽的原因很多且繁雜。半夏瀉心湯見于《傷寒論》，有運(yùn)脾消痞、寒熱平調(diào)之用，不少學(xué)者應(yīng)用本方治療慢性咳嗽取得較好療效。本文應(yīng)用Meta分析方法對半夏瀉心湯化裁治療慢性咳嗽開展臨床療效評價(jià)，以期為臨床更廣泛的應(yīng)用提供循證證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索本研究采用專業(yè)檢索，以“半夏瀉心湯”“咳嗽”作為檢索詞，檢索時(shí)間截至2021年2月，語種和文獻(xiàn)類型無限定，并根據(jù)中國知網(wǎng)、萬方、維普3個(gè)數(shù)據(jù)庫的不同檢索規(guī)則制定相應(yīng)檢索語言。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)該研究所處年份的最新咳嗽指南中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，診斷為慢性咳嗽的病例；所納入研究不限定盲法的使用，但須有隨機(jī)生成方法或提及隨機(jī)；所納入文獻(xiàn)應(yīng)以評價(jià)半夏瀉心湯臨床療效為目的且嚴(yán)格限定干預(yù)措施，試驗(yàn)組以半夏瀉心湯為主要治療方案，可常規(guī)使用西藥，對照組除不得使用半夏瀉心湯外無其他限制，均不限定治療周期。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)生成方法不嚴(yán)謹(jǐn)及設(shè)計(jì)、操作、統(tǒng)計(jì)不恰當(dāng)?shù)难芯?；重?fù)多次發(fā)表的文獻(xiàn)；診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效標(biāo)準(zhǔn)模糊不明的文獻(xiàn)；試驗(yàn)組干預(yù)措施不是半夏瀉心湯或除使用半夏瀉心湯外還應(yīng)用其他中成藥，以及對照組干預(yù)措施含有半夏瀉心湯的文獻(xiàn)；綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物科學(xué)實(shí)驗(yàn)等非隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial,RCT）相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由2位中醫(yī)師獨(dú)立將檢索所得文獻(xiàn)運(yùn)用Note Express軟件去重，然后翻閱篇關(guān)摘進(jìn)行首次篩檢；對于首次篩檢所得文獻(xiàn)須通篇審閱，依據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選取研究文獻(xiàn)；最后提取相關(guān)研究數(shù)據(jù)。若此間有異議則由主任中醫(yī)師共同商討處理。見表1。

表1 本研究所需提取數(shù)據(jù)

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評估使用“Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具”評估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，共涉及6種偏倚：選擇、實(shí)施、測量、隨訪、報(bào)告及其他偏倚。遵循判斷依據(jù)做出偏倚風(fēng)險(xiǎn)低、高、不清楚的評價(jià)，評價(jià)時(shí)應(yīng)考慮對試驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論有顯著影響的偏倚，而不是任何偏倚，并要清楚任何判斷均有主觀性。若此過程中出現(xiàn)分歧則由主任中醫(yī)師參與協(xié)商處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析采用RevMan5.3軟件，對2篇以上（含2篇）有相同結(jié)局指標(biāo)的臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn)作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。見表2。

表2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果依照該檢索策略共得235篇文獻(xiàn)：其中中國知網(wǎng)63篇，萬方134篇，維普38篇，去重后得157篇，經(jīng)過文獻(xiàn)篩檢最終得到9個(gè)RCT[2～10]，總計(jì)736個(gè)病例納入本次研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本特征信息見表3。

表3 文獻(xiàn)基本特征信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果9項(xiàng)研究有7項(xiàng)[2,4～8,10]采用了隨機(jī)數(shù)表法，2項(xiàng)[3,9]未言明具體方法，僅提到“隨機(jī)”兩字；9項(xiàng)研究中都未言明具體的分配隱藏；唯有1項(xiàng)[4]提到對患者實(shí)施盲法，故其可能存有實(shí)施偏倚；9項(xiàng)研究均未報(bào)道脫落和終止病例，預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)均報(bào)道完成。見表4。納入的9篇文獻(xiàn)偏倚統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖2、圖3。

表4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

圖2 各種風(fēng)險(xiǎn)偏倚比例

圖3 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率有9篇文獻(xiàn)對臨床總有效率進(jìn)行了比較，對其行Meta分析，結(jié)果如下：I2=0，P=0.92，說明各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性小，可用固定效應(yīng)模型匯總統(tǒng)計(jì)；OR=4.23，95%CI為[2.77，6.47]，CI橫線同無效豎線無交匯，同時(shí)落于試驗(yàn)組端，得出半夏瀉心湯化裁組治療咳嗽的總有效率優(yōu)于對照組的結(jié)論；P＜0.000 01指出各項(xiàng)研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有意義。見圖4?；诳傆行首龀雎┒穲D，結(jié)果較均勻地分布于合并比值OR（虛線）兩側(cè)，說明納入研究存有發(fā)表偏倚概率較小，但無法擯除發(fā)表偏倚存于未發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果的可能。見圖5。

圖4 臨床總有效率森林圖

圖5 臨床總有效率漏斗圖

2.3.2 緩解咳嗽嚴(yán)重程度共3篇文獻(xiàn)[5,7,8]對咳嗽嚴(yán)重程度評分（CSS）進(jìn)行比較，對其行Meta分析，I2=0，P=0.96，說明各個(gè)研究之間異質(zhì)性小，可用固定效應(yīng)模型匯總統(tǒng)計(jì)；MD=-0.77，95%CI為[-0.94，-0.60]，CI橫線同無效豎線無交匯，同時(shí)落于試驗(yàn)組端，說明用半夏瀉心湯化裁可明顯緩解患者咳嗽的嚴(yán)重程度，CSS屬于不利事件，其95%置信區(qū)間上下限均＜1，表明半夏瀉心湯化裁為有益因素，可降低患者咳嗽嚴(yán)重程度評分；P＜0.000 01指出各項(xiàng)研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著差異。見圖6。

圖6 緩解咳嗽嚴(yán)重程度森林圖

2.3.3 咳嗽消失時(shí)間有2篇文獻(xiàn)[3,4]對咳嗽消失時(shí)間進(jìn)行比較，得出I2=16%，P=0.28，表明各個(gè)研究之間有同質(zhì)性；MD=-2.00，95%CI為[-2.33，-1.67]，CI橫線不同無效豎線交匯并且位于試驗(yàn)組端，能夠得出施以半夏瀉心湯化裁可明顯縮短患者咳嗽消失時(shí)間的結(jié)論；P＜0.000 01指出各項(xiàng)研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著差異。見圖7。

圖7 咳嗽消失時(shí)間森林圖

3 討論

通常認(rèn)為咳嗽不論是外感六淫或是臟氣內(nèi)損引起，總歸為肺宣降失司、肺氣上逆、升降失衡所致。慢性咳嗽常以咳嗽少痰或無痰為主要表現(xiàn)，古語云“無痰便是火”，但從燥咳、火咳等論治則療效欠佳，其原因應(yīng)是與“臟腑氣機(jī)不利”之病機(jī)相關(guān)?！秲?nèi)經(jīng)》謂：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也?！边@說明引起咳嗽的原因很多且復(fù)雜，除肺臟外，還與其他臟腑息息相關(guān)，慢性咳嗽尤如此。國醫(yī)大師洪廣祥也認(rèn)為與慢性咳嗽關(guān)系最密切的臟腑除肺臟外，還有胃與肝相關(guān)[11]。就肺臟與脾胃而言，其生理相連，病理相關(guān)，雙方常彼此影響。首先，脾可促進(jìn)、資生、助長肺，即“相生”，相生關(guān)系偏離正?？沙霈F(xiàn)母子相及的情況，即脾病會累及于肺，肺病亦會使脾受到牽連；其次，肺主一身之氣的生成與運(yùn)行，而脾胃是諸臟氣機(jī)升降的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，兩者共同影響著人體氣機(jī)的出入升降，脾胃升降失常，可影響肺的肅降功能，致肺氣上逆而咳；最后，肺治理調(diào)節(jié)人體氣血津液，脾又對水液有吸收轉(zhuǎn)輸和布散之用，兩者共同參與水液代謝，津液代謝失常則聚濕而為痰，故而有“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”之論。若咳嗽患者治療不及時(shí)，或治療不當(dāng)，或調(diào)護(hù)失宜，或素有胃疾，日久傷及脾胃，寒郁化熱，氣機(jī)壅滯，易形成虛實(shí)夾雜、寒熱交錯(cuò)的繁雜局面，導(dǎo)致咳嗽不止、遷延難愈。從納入文獻(xiàn)的基本信息（表3）可看出，受試者咳嗽病程多大于8個(gè)月。半夏瀉心湯是臨床經(jīng)常運(yùn)用的經(jīng)方之一，方中半夏化痰除痞、下氣止嘔；干姜辛開透邪、除胃冷而守中、散肺寒而化痰飲；芩、連苦降消痞、清泄邪熱；人參、大棗扶正益氣；甘草調(diào)和百藥，共同發(fā)揮運(yùn)脾消痞、平調(diào)寒熱、宣肺止咳的功效。此方通過辛開苦降、寒熱并用，調(diào)整脾胃失常之運(yùn)化、傳導(dǎo)，調(diào)暢痞塞之氣機(jī)，恢復(fù)肺氣正常的宣發(fā)肅降功能，而讓咳嗽自止[4]。為尋找半夏瀉心湯可廣泛運(yùn)用于臨床的循證依據(jù)，本研究采用Meta分析方法對半夏瀉心湯化裁治療慢性咳嗽進(jìn)行臨床療效評價(jià)，研究結(jié)果顯示，和對照組相比較，半夏瀉心湯化裁組有較高的臨床總有效率，并能緩解咳嗽的嚴(yán)重程度和縮短咳嗽消失時(shí)間，證明慢性咳嗽使用此方治療臨床療效確切。從所納入的9篇文獻(xiàn)來看，有5篇以胃食道反流性慢性咳嗽為研究對象，患者除咳嗽外，往往伴有胃脘脹滿、嘔吐、腸鳴、泄瀉等癥狀，均屬半夏瀉心湯主治之癥，也與咳嗽的病因、病機(jī)相符，充分體現(xiàn)了辨證論治原則。

本次納入的研究文獻(xiàn)均為RCT，各項(xiàng)研究之間有同質(zhì)性，研究結(jié)果可信。但此次分析也有局限性，比如：各結(jié)局指標(biāo)差別較大且無法統(tǒng)一；盲法情況不夠理想，唯有1項(xiàng)[4]提到對患者施予盲法；所有研究皆未說明分配隱藏計(jì)劃；樣本量較小，皆提示本次納入研究優(yōu)劣不均，這可能使Meta分析結(jié)果產(chǎn)生偏差。綜上所述，基于對納入本研究綜合分析，提示使用半夏瀉心湯化裁治療慢性咳嗽的療效顯著，且安全可靠，但有待更多優(yōu)質(zhì)的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。