外周血NLR、PLR、SII在甲狀腺結(jié)節(jié)中的診斷價值

房忠衛(wèi) 周憲偉 曹志強(qiáng) 宋艷芳 任更樸

聊城市第二人民醫(yī)院1.檢驗(yàn)科，2.病理科，山東聊城 252600

甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?］，發(fā)病較隱匿，患者一般在健康查體或已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時才發(fā)現(xiàn)。按結(jié)節(jié)性質(zhì)常分為良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)約占5%～10%，會對患者的生命造成威脅。目前對于結(jié)節(jié)性質(zhì)的診斷還局限于細(xì)針穿刺和手術(shù)，但患者承受的創(chuàng)傷及精神壓力較大，如何能尋求一種創(chuàng)傷小、準(zhǔn)確度高且患者普遍接受的方法成為了臨床急需解決的問題。研究顯示中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板和淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）以及系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)（systemic immuneinflammation index，SII）是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)量的系統(tǒng)性炎癥生物標(biāo)記，與機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)［2-4］，在甲狀腺癌［5］、急性冠脈綜合征、2型糖尿病以及腫瘤的發(fā)病和預(yù)后中的作用受到越來越多的關(guān)注［6-8］。但目前國內(nèi)外關(guān)于該三項(xiàng)指標(biāo)與健康人群同甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)關(guān)系的研究較少，且都是小樣本的研究［9-10］，因此本研究著力于大樣本，對NLR、PLR、和SII在健康人群，甲狀腺良、惡性結(jié)節(jié)中的診斷價值進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年 1 月至 2019 年 10 月期間聊城市第二人民醫(yī)院收治的經(jīng)手術(shù)治療且經(jīng)病理診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)患者457例。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）在聊城市第二人民醫(yī)院住院，首次由兩腺外科醫(yī)師實(shí)施甲狀腺切除手術(shù)；（2）術(shù)后經(jīng)聊城市第二人民醫(yī)院病理科對患者病理組織學(xué)診斷證實(shí)為甲狀腺良性腫瘤或甲狀腺癌者；（3）術(shù)前患者無感冒或其他可能影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血小板計數(shù)的疾??；（4）術(shù)前患者未行放療、化療及131I治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者2個月內(nèi)使用影響中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血小板計數(shù)的藥物；（2）合并感冒、肝炎、其他惡性腫瘤及其他可能影響炎性指標(biāo)的感染性疾??；（3）甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者或行放療、化療及131I治療的患者；（4）未按醫(yī)囑進(jìn)行正規(guī)治療。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)分組 457例甲狀腺結(jié)節(jié)患者按結(jié)節(jié)性質(zhì)分為兩組，A組172例為甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者，B組285 例為甲狀腺癌患者，即A 組+B 組為甲狀腺結(jié)節(jié)組：另選同期健康查體人群199例為C組。A組中男23例，女149例，平均年齡（50.03±13.10）歲；B組男56例，女229例，平均年齡（48.75±12.39）歲；C組男40例，女159例，平均年齡（51.29±14.05）歲。

1.2 儀器與試劑

血細(xì)胞分析采用日本sysmexXE5000 全自動血細(xì)胞分析儀；病理診斷采用日本奧林巴斯BX43 顯微鏡；試劑采用日本希森美原裝配套進(jìn)口試劑（A063）。

1.3 方法

患者于術(shù)前3天內(nèi)晨起空腹?fàn)顟B(tài)下由護(hù)理人員采集外周靜脈血，送至實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員準(zhǔn)確記錄時間并編號，按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程（第3 版）》要求排除黃疸、凝集、脂血及溶血標(biāo)本，1 h內(nèi)完成sysmexXE5000全自動血細(xì)胞分析儀的檢測，并計算NLR 值（NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)）、PLR 值（PLR = 血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)）以及SII值（SII=血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)），記錄檢驗(yàn)結(jié)果。甲狀腺組織由兩腺外科醫(yī)生在手術(shù)過程中取材，病理診斷均由病理科高年資診斷專家進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，三組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析其診斷效能，并計算出良性結(jié)節(jié)組與健康人群組（A 組vs C 組），良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)組（A 組vs B組）以及甲狀腺結(jié)節(jié)組與健康人群組［（A+B）組vs C組］鑒別的最佳cut-off值，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般基礎(chǔ)資料

性別、年齡在三組中比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。NLR、PLR、SII 三項(xiàng)指標(biāo)在健康人群組最低，良性結(jié)節(jié)組最高，惡性結(jié)節(jié)組居中，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；三組數(shù)據(jù)兩兩比較，除PLR 和SII 在良惡性結(jié)節(jié)組（A 組vs B 組）比較中差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，三項(xiàng)指標(biāo)（NLR、PLR、SII）在其他三組兩兩比較中，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 基礎(chǔ)資料

2.2 NLR、PLR、SII 在良性結(jié)節(jié)組與健康人群組 （A組vs C組）鑒別診斷中，根據(jù)三項(xiàng)指標(biāo)繪制ROC曲線（圖1），三項(xiàng)指標(biāo)曲線下面積（area under curve，AUC）分別為 0.738、0.782、0.756，95%CI分別為（0.687～0.788）、（0.735～0.829）、（0.707～0.806），P值均小于0.01。分析ROC曲線可知，當(dāng)約登指數(shù)為最大值時，得到三者鑒別良性結(jié)節(jié)與健康人群的最佳cut-off值分別為2.065、145.56、443.03；鑒別良性結(jié)節(jié)與健康人群的靈敏度分別為85.9%、92.5%、81.9%，特異度分別為49.4%、51.7%、60.5%。見表2。

表2 NLR、PLR、SII在最大約登指數(shù)時對鑒別健康人群和良性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效度

圖1 NLR、PLR、SII鑒別健康人群與良性甲狀腺結(jié)節(jié)病人的ROC曲線

2.3 NLR、PLR、SII 在鑒別良惡性結(jié)節(jié)中根據(jù)三項(xiàng)指標(biāo)繪制ROC 曲線，如圖2 所示，三項(xiàng)指標(biāo)AUC 分別為 0.553、0.532、0.535，95%CI分別為（0.497～0.608）、（0.477～0.588）、（0.479～0.59），僅 NLR 的P值小于0.05。分析ROC 曲線可知，當(dāng)約登指數(shù)為最大值時，得到三者鑒別良惡性結(jié)節(jié)最佳cut-off 值分別為2.99、159.25、715.78，靈敏度分別為27.3%、43.6%、25.9%，特異度分別為85.6%、69.5%、83.2%。見表3。

圖2 NLR、PLR、SII在最大約登指數(shù)對鑒別良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)診斷效度

表3 NLR、PLR、SII在最大約登指數(shù)時對鑒別良性、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效度

2.4 NLR、PLR、SII在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)組與健康人群時，根據(jù)三項(xiàng)指標(biāo)繪制ROC曲線，如圖3所示，三項(xiàng)指標(biāo)AUC分別為0.722、0.799、0.748，95%CI分別為（0.681～0.763）、（0.743～0.815）、（0.709～0.788），P值均小于0.01。分析ROC曲線可知，當(dāng)約登指數(shù)為最大值時，得到三者鑒別結(jié)節(jié)與健康人群的最佳cut-off值分別為1.725、127.64、385.975，靈敏度分別為70.4%、81.9%、74.1%，特異度分別為62.1%、60%、67.4%。見表4。

表4 NLR、PLR、SII在最大約登指數(shù)時對鑒別健康人群和甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效度

圖3 NLR、PLR、SII對健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)患者鑒別診斷效能ROC曲線

3 討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見的內(nèi)分泌腫瘤疾病，女性較男性多見，在普通人群中，60 歲時發(fā)病率高達(dá)50%［11］。調(diào)查顯示，2013年甲狀腺癌世標(biāo)發(fā)病率為7.67/10萬，并且以每年20%的速度持續(xù)增長，全國甲狀腺癌的世標(biāo)死亡率為0.32/10 萬，并且以每年1.4%的速度上升［12-13］。超聲檢查以其無創(chuàng)、方便快捷且費(fèi)用易于接受等優(yōu)點(diǎn)已成為甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的首要檢查方法，但因其易受到操作者手法、判別能力、儀器配置高低以及粗大鈣化偽影影響，易造成漏診。細(xì)針穿刺在甲狀腺結(jié)節(jié)病變診斷方面，確診正確率在90%以上，但該操作的缺點(diǎn)為有創(chuàng)操作，存在各種風(fēng)險、各地區(qū)醫(yī)療水平有差異，準(zhǔn)確穿刺成功率低、病人接受較困難等。尋找更為簡單快捷、病人易于接受且診斷率高的檢測手段成為目前需要解決的問題，“炎癥”“基因組不穩(wěn)定和突變”被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤發(fā)生與發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)［14］。外周血 NLR 和 PLR 作為全身炎癥反應(yīng)的觀察指標(biāo)，可用來評估并監(jiān)測機(jī)體抗腫瘤和促腫瘤免疫之間的動態(tài)平衡［15］。

本研究結(jié)果顯示，NLR、PLR、SII在鑒別健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)人群中意義較為顯著，但對于良惡性結(jié)節(jié)組鑒別的意義不是太明顯，并且三項(xiàng)指標(biāo)在三組中的整體水平良性結(jié)節(jié)組明顯高于惡性結(jié)節(jié)組，這與多項(xiàng)研究［10，16-17］不相符，考慮主要是因?yàn)镹LR、PLR、SII均與淋巴細(xì)胞有關(guān)，淋巴細(xì)胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，在殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用，從甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)展為腫瘤是一個量變到質(zhì)變的過程，淋巴細(xì)胞在該過程中從初期發(fā)揮殺傷作用到后期不能對腫瘤抗原識別和應(yīng)答，會出現(xiàn)增高到平穩(wěn)（相對減少）的一個過程，而本院甲狀腺科以及病理科細(xì)針穿刺是當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療特色，很多病人都是在疾病初期就通過細(xì)針穿刺而得到診斷，以最快的速度完成了甲狀腺的手術(shù)，故可能有很多病人正處于量變到質(zhì)變的過程，在外周血指標(biāo)中還沒完全表現(xiàn)出來。另外也可能與研究人群的數(shù)量有關(guān)，在很多研究中僅采用40～60例的良性結(jié)節(jié)或惡性結(jié)節(jié)患者作為研究對象，而本次研究采取大樣本量分析，其中良性結(jié)節(jié)組172例，惡性結(jié)節(jié)組285例，且嚴(yán)格按照入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，故此次發(fā)現(xiàn)有可能會對后續(xù)的研究提供數(shù)據(jù)的支持。

外周血NLR作為全身炎性反應(yīng)的標(biāo)志之一，是由中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩項(xiàng)指標(biāo)來測算出來的，研究顯示其不僅在癌癥的發(fā)展及預(yù)后發(fā)揮著重要作用，更作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險因素影響著肺癌、乳腺癌、腎上腺癌的預(yù)后［18］。目前已被證明中性粒細(xì)胞持續(xù)活化分泌的血管內(nèi)皮生長因子可促進(jìn)腫瘤血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移，而淋巴細(xì)胞可抑制上述變化。本研究中NLR在鑒別健康人群與良性結(jié)節(jié)，良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)以及健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)人群的最佳截斷值分別為2.065、2.99、1.725。在鑒別健康人群與良性結(jié)節(jié)人群以及健康人群與結(jié)節(jié)人群中具有較高的靈敏度（85.9%vs 70.4%），在陰性排除中具有較高的價值，而在鑒別良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)中具有較高的特異性（85.6%），在確診良惡性結(jié)節(jié)中具有較高的價值。

PLR 作為反應(yīng)機(jī)體炎癥的又一指標(biāo)，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌、肺癌、食管癌等實(shí)體惡性腫瘤的預(yù)后具有相關(guān)性［19-20］。已有相關(guān)研究顯示，血小板參與癌癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)移主要通過兩個途徑，一是分泌各種因子促使腫瘤新血管的生成，二是降低自然殺傷細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的特異性清除能力［21-22］。該項(xiàng)反應(yīng)同時在甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著作用。本研究中PLR 在鑒別健康人群與良性結(jié)節(jié)組以及健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)組中的敏感度分別為92.5%和81.9%，在鑒別良惡性結(jié)節(jié)中效果不佳，靈敏度僅為43.6%，特異度僅為69.5%。因此PLR可以用來篩查健康人群與良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者以及健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)患者。

SII是血小板、中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞衍生的指數(shù)，主要意義與中性粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞的意義幾乎相同。SII 的增高，常見于血小板計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)增高或者淋巴細(xì)胞計數(shù)降低，往往提示腫瘤的預(yù)后不佳。該指標(biāo)作為術(shù)前較容易獲得的指標(biāo)，操作簡便、經(jīng)濟(jì)，且能為臨床醫(yī)生提供疾病判斷方向參考。本研究中SII在鑒別健康人群與良性結(jié)節(jié)人群以及健康人群與結(jié)節(jié)人群中具有較高的靈敏度（81.9%vs 74.1%），而在鑒別良惡性結(jié)節(jié)中具有較高的特異性（83.2%）。

綜上所述，NLR、PLR、SII 檢測對健康人群與良性結(jié)節(jié)以及健康人群與甲狀腺結(jié)節(jié)具有一定的鑒別價值，對良性結(jié)節(jié)與惡性結(jié)節(jié)的鑒別意義不明顯。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突