中藥專利復(fù)方治療慢性阻塞性肺疾病的用藥規(guī)律研究*

鄧銀河，劉城鑫，李銓江，賀雅琪，劉小虹，劉 瓊△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405；2.佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山52800；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是呼吸系統(tǒng)最常見的慢性疾病之一，以長期持續(xù)存在咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難、喘息、胸悶等癥狀為主要臨床特征[1]。據(jù)研究，2020年COPD成為全球第3大死因[2]。目前，在我國40歲及以上人群COPD患病率為9.9%，患病人數(shù)高達(dá)1億，該疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，在各種常見急慢性疾病中位列第3[3]。近年來隨著COPD發(fā)病率逐漸上升，病死率居高不下，治療該病的臨床研究以及新藥研發(fā)成為熱點(diǎn)。目前而言，西藥新藥開發(fā)進(jìn)展較為良好，單聯(lián)長效支氣管擴(kuò)張劑產(chǎn)品及雙聯(lián)復(fù)合制劑不斷上市，三聯(lián)支氣管擴(kuò)張劑復(fù)合制劑也紛紛進(jìn)入臨床試驗(yàn)。中藥復(fù)方新藥研發(fā)也需跟上步伐。本研究通過分析治療COPD的中藥專利復(fù)方，為臨床遣方用藥及新藥研發(fā)提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 專利復(fù)方信息來源 進(jìn)入國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)（Patent Search and Analysis of SIPO，http：//pss-system.gov.cn），在“常規(guī)檢索”界面中先后輸入“慢性阻塞性肺疾病”與“中藥”“慢阻肺”與“中藥”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，檢索范圍勾選“中國發(fā)明申請”，檢索時(shí)限為系統(tǒng)建庫起至2020年7月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索及分析系統(tǒng)中主治為慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺的中藥復(fù)方發(fā)明專利，不限劑型；②組方用藥信息完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除僅包含單種中藥的處方；②排除包含有中藥提取物的處方；③排除中藥、西藥合用的復(fù)方；④剔除用藥完全相同的處方；⑤排除保健品類的專利。

1.3 規(guī)范數(shù)據(jù) 參照《中華人民共和國藥典（2015年版一部）》[4]以及“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]規(guī)范處理所收錄復(fù)方中的中藥名稱，具體處理包括如下方面：①修正中藥別名和俗稱，如玄胡修正為延胡索，枸杞修正為枸杞子，雞屎藤修正為雞矢藤等；②規(guī)范藥名，如將白僵蠶規(guī)范為僵蠶、玉竹規(guī)范為葳蕤，寬瓣紅景天規(guī)范為紅景天；③刪去藥名中炮制方法或產(chǎn)地前綴，如川陳皮歸為陳皮、土砂仁歸為砂仁等；④統(tǒng)一同種藥名書寫，如炙麻黃、蜜麻黃、生麻黃統(tǒng)一為麻黃；生曬參、人參統(tǒng)一為人參；紅芪、黃芪、炙黃芪統(tǒng)一為黃芪等。

1.4 數(shù)據(jù)整理 將收集到的處方信息通過雙人雙錄入的方法在Microsoft Excel 2010軟件中以縱、橫坐標(biāo)分別為發(fā)明人信息、中藥名稱進(jìn)行錄入整理，按二分類變量的形式進(jìn)行記錄，即本方若含有這種藥物就記錄為“1”，反之，則為“0”。最后由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)查對，確保數(shù)據(jù)錄入準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 專利復(fù)方的療效分析 中藥專利復(fù)方治療慢阻肺的療效主要通過臨床實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察。統(tǒng)計(jì)分析所有專利復(fù)方的療效，評價(jià)納入專利整體療效可信度。

1.5.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)分析 將整理查對好的藥物頻次信息錄入TCMISS V2.5進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，對出現(xiàn)頻次較高的單味藥物結(jié)合慢阻肺病機(jī)進(jìn)行討論分析。

1.5.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究借助TCMISS V2.5平臺(tái)運(yùn)用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，其中支持度表示某兩種或幾種藥物同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度表示在某種藥物出現(xiàn)的基礎(chǔ)上出現(xiàn)另一種藥物的概率。根據(jù)該算法規(guī)則，支持度較高時(shí)，能較好地說明藥物之間存在一定的關(guān)聯(lián)規(guī)律[6]，因此本研究設(shè)定支持度為10、設(shè)定置信度為0.65。

1.5.4 新方組合分析 本研究借助TCMISS V2.5平臺(tái)運(yùn)采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法[7]進(jìn)行新方組合分析。參考既往研究結(jié)合多次調(diào)試結(jié)果，本研究設(shè)定相關(guān)度為7、懲罰度為2。

2 分析結(jié)果

2.1 專利基本情況分析 共收集到89項(xiàng)專利，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除中藥提取物處方1項(xiàng)，組方用藥相同的復(fù)方專利2項(xiàng)，最終共收錄中藥專利復(fù)方86首，共包含中藥313味，中藥運(yùn)用頻次為1 151次，每首專利組方平均包含藥材13.3味。

2.2 專利復(fù)方的療效分析 所納入86項(xiàng)復(fù)方專利中共有63項(xiàng)（73.3%）提供了體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中38項(xiàng)（44.2%）專利提供了臨床研究試驗(yàn)數(shù)據(jù)，25項(xiàng)（29.1%）提供了細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，各項(xiàng)專利療效實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明有效率均較高。另有23項(xiàng)（26.7%）未提供試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，但均提供了典型病例。綜上可見，本研究所納入的中藥專利復(fù)方治療慢阻肺的臨床療效具有一定可信度，但也存在一定局限性。

2.3 高頻藥物統(tǒng)計(jì)分析 最終納入的86首處方中共包含313種中藥，借助TCMISS V2.5平臺(tái)進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)，選取其中頻次≥10的中藥，得常用中藥30種，運(yùn)用頻次較高的中藥有黃芪、杏仁、貝母、半夏、五味子等。具體中藥及相應(yīng)頻次詳見表1。

表1 高頻藥物頻次統(tǒng)計(jì)（頻次≥10）

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析 將支持度設(shè)為10、置信度設(shè)為0.65進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，得出支持度（出現(xiàn)頻度）≥10的藥對組合共26對，其中藥對中出現(xiàn)甘草的一律刪除，因其主要在配伍中發(fā)揮使藥作用。得出的藥對組合包括“黃芪，白術(shù)”“白術(shù)，茯苓”“茯苓，黃芪”等，詳列于表2；置信度較高的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則依序?yàn)椋狐S芪，茯苓→白術(shù)，白術(shù)→黃芪，補(bǔ)骨脂→黃芪等，詳見表3，相關(guān)結(jié)果分析網(wǎng)絡(luò)圖見圖1。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖（支持度≥10，置信度≥0.65）

表3 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 新方組合 經(jīng)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法運(yùn)算，得出治療慢阻肺的新方組合，詳列于表4。同時(shí)為更好展現(xiàn)藥物之間的配伍規(guī)律，繪制網(wǎng)絡(luò)示意圖，詳見圖2。

圖2 新方組合網(wǎng)絡(luò)示意圖

表4 新方組合

3 討論

根據(jù)其臨床表現(xiàn)，COPD屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“咳嗽”“肺脹”等范疇。西醫(yī)治療目前以對癥治療為主，且在治療過程中不良反應(yīng)常見，比如長期吸入表面激素（ICS）會(huì)增加患有肺炎、結(jié)核等風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。而中醫(yī)藥防治慢阻肺療效確切，且不良反應(yīng)較少，逐漸引起重視。3.1 高頻藥物分析 臨床研究表明，采用益肺健脾、止咳平喘、清熱化痰、活血化瘀等治法對慢阻肺患者進(jìn)行治療可取得理想的效果。清代柯夢瑤云：“飲食入胃為運(yùn)行精英之氣，雖曰周布諸腑，實(shí)先上輸于肺，肺先受其益，是為脾土生金?！庇纱丝梢?，肺、脾在生理、病理上均密切相關(guān)。當(dāng)患者咳、痰、喘等久治不愈，溯其本因?yàn)榉翁?，根?jù)五行相生規(guī)律可考慮從脾（脾為肺之母）論治，臨床上稱其為“培土生金”治法。由表1可知，使用頻次最高的單味中藥是黃芪，其余使用頻次較高的藥物也不乏甘草、白術(shù)、人參等健脾益氣之品。據(jù)研究，引起慢阻肺急性加重的因素中感染因素占80%[10]。中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，黃芪、人參等健脾益氣扶正，祛除外邪。研究表明黃芪中含有黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮類成分等多種活性成分，其中黃芪多糖的免疫調(diào)節(jié)作用經(jīng)較多學(xué)者研究已得到驗(yàn)證[11]，經(jīng)驗(yàn)證，黃芪多糖還可抑制COPD患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[12]。此外高頻藥物中健脾藥物還有茯苓、白術(shù)、陳皮等。曹福凱[13]研究表明健脾益肺口服液（主要由黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪、陳皮、山藥等藥物組成）可提高COPD模型小鼠體內(nèi)IgA、IgG、IgM等體液免疫功能指標(biāo)及CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，揭示健脾益氣類藥物具有通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力以減少COPD患者急性加重及感染幾率的潛力。

另一方面，止咳平喘治法在慢阻肺急性發(fā)作期中應(yīng)用療效頗佳[14-16]。如表1所示，杏仁、五味子、紫苑、紫蘇子、葶藶子、百部、桑白皮、款冬花等止咳平喘藥物不在少數(shù)。杏仁首載于《神農(nóng)百草經(jīng)》，性味苦溫，入肺、大腸經(jīng)?！侗静荼阕x》中記載其“功專降氣，氣降則痰消嗽止”。據(jù)研究，杏仁具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用[17]。此外COPD患者因肺氣長期壅滯，肺葉恒久膨脹、不能斂降，而致出現(xiàn)咳、喘、氣短、胸中脹悶感等癥狀，故臨床上亦稱為“肺脹”。因此歷代醫(yī)家在治療上也注重?cái)拷捣螝?，以防宣發(fā)太過。五味子除可平喘，兼可斂肺，具有收斂固澀、益氣生津的功效，臨床多用于配伍治療久嗽虛喘，療效甚佳。

國醫(yī)大師洪廣祥教授認(rèn)為COPD急性發(fā)作的病理實(shí)質(zhì)是肺系的感染，此時(shí)應(yīng)辨證為熱痰，并應(yīng)用具有祛痰作用及抗感染的清熱化痰方藥治療，臨床驗(yàn)證可取得較好的臨床療效[19]。單味藥物中出現(xiàn)頻次最高的化痰藥當(dāng)屬貝母，本研究所納入的專利復(fù)方中較多配伍使用的是浙貝母，其善于清熱化痰、止咳散結(jié)。研究表明，貝母具有鎮(zhèn)咳祛痰、改善肺功能、抗氧化等作用[20]。高頻藥物中的化痰止咳平喘藥還有半夏和陳皮，陳皮還兼有健脾燥濕之功，兩藥配伍化痰止咳，兼從脾論治，健脾燥濕，以祛痰之源，是二陳湯的君臣藥對；另一高頻化痰藥物為白芥子，其長于豁痰，祛痰之功甚效，常配伍另一高頻藥物紫蘇子使用，二者組合除痰降氣，在臨床上常配伍使用緩解患者癥狀頗具療效，同時(shí)二者也是三子養(yǎng)親湯的主要組成部分。二陳湯和三子養(yǎng)親湯是臨床常用的治療COPD的聯(lián)合用方，臨床研究表明兩方合用能有效改善COPD患者咳嗽、咳痰、氣促等主要癥狀，療效顯著[21-22]。

COPD患者病程一般較長，正氣虧虛，氣虛無力推動(dòng)血及津液運(yùn)行而致津聚為痰，血停成瘀，因此其病理因素除了體現(xiàn)為“痰”，還體現(xiàn)為“瘀”[23-24]?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為活血化瘀也是COPD的一種重要治法，研究表明具有活血化瘀功效中藥能夠延緩或者改善COPD大鼠模型的血管重塑[25]，從而提高COPD的臨床療效。高頻藥物中的活血化瘀藥物有川芎、赤芍、當(dāng)歸、丹參等，研究表明川芎-赤芍配伍能有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[26]，有助于幫助血管重塑。與此同時(shí)，赤芍-川芎、赤芍-當(dāng)歸配伍能改善血流動(dòng)力學(xué)，能較好地改善血瘀證大鼠模型或急性血瘀小鼠模型的血液流變學(xué)異常[27]。地龍也出現(xiàn)在本研究統(tǒng)計(jì)的高頻藥物中，現(xiàn)代醫(yī)家使用其治療COPD頗多。地龍為通經(jīng)活絡(luò)藥，其性味咸寒，功主清熱定驚、通經(jīng)活絡(luò)、平喘利水，尤宜運(yùn)用于慢阻肺晚期痰瘀夾雜，并發(fā)心腎功能虛損，氣促、水腫癥狀較為明顯的患者。研究表明地龍有平喘降壓、解熱鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗血栓、增強(qiáng)免疫等藥理作用[18]。

3.2 藥對組合分析 支持度≥10的藥對模式多以益肺健脾、益氣活血、化痰止咳等為主要配伍，如“黃芪、白術(shù)”“黃芪、茯苓”“茯苓、杏仁”“川芎、黃芪”等。何飛[28]等研究表明運(yùn)用益氣活血通絡(luò)法（保肺定喘湯）聯(lián)合舒利迭治療COPD穩(wěn)定期氣虛痰瘀證的患者，較單純使用舒利迭更能改善患者臨床癥狀和提高患者生命質(zhì)量，其主要組成藥物為黃芪、黨參、當(dāng)歸等。狐啟貴[29]等研究表明益氣活血化痰法（主要組成藥物：黃芪、茯苓、白術(shù)、杏仁、黨參、川芎等）配合無創(chuàng)機(jī)械通氣治療慢阻肺急性加重期（AECOPD）呼吸衰竭的患者，可明顯改善患者血?dú)庵笜?biāo)，縮短住院天數(shù)，同時(shí)減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.3 新方組合分析 新方組合1中包含射干、白及、貝母、百部、款冬花。洪廣祥教授認(rèn)為COPD早期多見外寒內(nèi)飲，郁久化熱，呈現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜之證候，基于此洪教授又提出了臨床上治療COPD應(yīng)注意溫清并用的學(xué)術(shù)思想，提出“溫清適宜、隨證調(diào)整、中病即止”的治療原則[30]。新方組合1急可治其標(biāo)，痰飲郁而化熱，予射干瀉肺降逆、祛痰化飲，貝母清熱化痰、止咳散結(jié)；而喘咳之本在于素體肺之陽氣虛弱，不宜苦寒太過，輔以性味偏溫之百部、款冬花等品潤肺下氣止咳，寒熱兼顧；同時(shí)加以白及收斂肺氣，使肺氣宣降有序，兼有生肌止血之效。研究表明，射干具有抗炎解熱、抗菌、抗病毒、抗過敏等作用[31]，同時(shí)其提取物對支氣管收縮具有一定的拮抗作用[32]。白及具有止血、抗菌抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用[33]。百部、款冬花具有良好的鎮(zhèn)咳作用[34-35]?！吧涓?白及-貝母-百部-款冬花”配伍，寒溫并用，化痰祛痰止咳之功甚效，兼可斂肺以助平喘，可適用于慢阻肺初期急性發(fā)作痰多、喘甚的寒熱錯(cuò)雜證患者。

新方組合2中黃芩、桔梗相須為用，清肺瀉熱，化痰止咳。據(jù)《滇南本草》記載，黃芩“上行瀉肺火”。實(shí)驗(yàn)表明黃芩體內(nèi)和體外均可抑菌，同時(shí)還具有抗病毒、抗炎、抗過敏作用[36]。桔梗始載于《神農(nóng)百草經(jīng)》，《本草求真》曰：“桔梗，專入肺，兼入心，胃，辛苦而平?！苯酃ＥR床常用于止咳化痰，研究表明其治療支氣管炎、咽喉炎、鼻竇炎等多種炎癥疾病療效明顯[37]，還可預(yù)防支氣管炎癥的發(fā)生[38]。蒼術(shù)燥濕健脾，祛風(fēng)散寒，在治療COPD中合用可健脾祛濕散寒，輔助化痰。另一方面，慢阻肺患者常因肺功能下降而活動(dòng)受限，平坐或躺床時(shí)間長，導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)減少，食欲低下，不利于病情恢復(fù)。而蒼術(shù)具有抑制胃液分泌、促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)、促進(jìn)胃排空、抗菌抗炎等作用[39]，因此COPD患者服用蒼術(shù)能較好地改善患者胃腸功能，從而改善患者食欲，促進(jìn)機(jī)體營養(yǎng)吸收，同時(shí)輔助抗菌消炎，利于病情恢復(fù)。核桃仁甘溫質(zhì)潤，入腎、肺經(jīng)，《本草綱目》云：“補(bǔ)氣養(yǎng)血，潤燥化痰，益命門，利三焦，溫肺潤腸，治虛寒喘嗽，腰腿重痛。”“黃芩-桔梗-蒼術(shù)-核桃仁”配伍，從肺脾腎論治，黃芩、桔梗清熱化痰除病之標(biāo)實(shí)，蒼術(shù)健脾燥濕以助化痰，核桃仁溫腎以固本納氣，本方可適用于慢阻肺日久新發(fā)感染，本虛標(biāo)實(shí)的患者。

新方組合3中有黃芩、石膏、蒼術(shù)、炙甘草?！包S芩-石膏”是清瀉肺熱的常用藥對。石膏味甘、辛，性大寒，主入肺胃，為清熱瀉火之要藥，治肺熱咳喘之良藥。現(xiàn)代研究表明石膏具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的功效[40]。甘草炙用甘溫，入心、肺、脾等經(jīng)，具有補(bǔ)氣、化痰、緩急、和中等作用，常與石膏、麻黃、杏仁配伍治療肺熱咳喘，即麻杏石甘湯。研究表明炙甘草具有調(diào)節(jié)免疫[41]、抗炎[42]等藥理作用。本方“黃芩-石膏-炙甘草-蒼術(shù)”配伍，善治肺熱咳喘，且注重顧護(hù)患者正氣，以補(bǔ)氣和中之甘草佐入，輔以蒼術(shù)健脾燥濕助化痰之功，可適用于慢阻肺的痰熱實(shí)證患者。

新方組合4中“五味子-麥冬-天冬”配伍，養(yǎng)陰生津，斂肺止咳。研究表明五味子提取物對肺部炎癥在體外、體內(nèi)均可起調(diào)節(jié)作用，提示其提取物具有治療肺部炎癥的潛力[43]。此外，慢阻肺久病患者多見痰瘀互結(jié)，因此該新方組合中配以活血祛瘀之品蘇木，再配以百部止咳化痰。全方養(yǎng)陰、活血、化痰、止咳，可借鑒生脈散配伍之義配以人參、五指毛桃等益氣之品，適用于久咳傷肺，氣陰兩虛，痰瘀互結(jié)的患者。

新方組合5由枸杞子、紫蘇子、陳皮、黨參組成。COPD患者常見咳喘，皆因肺虛不能正常宣發(fā)肅降，肺氣上逆，若久病及腎，腎精虧損不可納氣，則咳喘更甚。枸杞子性味甘平，臨床上常用于治療肺腎陰虛之虛勞咳嗽。紫蘇子性味辛溫，歸肺經(jīng)，《本草經(jīng)疏》中記載，紫蘇子“定喘，消痰，降氣?！毖芯勘砻麒坭阶涌烧{(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[44]，有學(xué)者認(rèn)為枸杞子能增強(qiáng)機(jī)體呼吸系統(tǒng)的免疫功能，從而提高人體呼吸道對病原體的抵抗能力。此外，紫蘇子長于降氣止咳平喘，尤善運(yùn)用于反復(fù)氣促的患者，現(xiàn)代研究表明紫蘇子具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗菌、抗過敏等藥理作用[45]?！拌坭阶?紫蘇子-陳皮-黨參”配伍，肺腎同治，善治虛喘、久咳，加以陳皮健脾燥濕以祛痰，黨參健脾益氣以扶正，標(biāo)本兼顧，適用于慢阻肺病程日久肺脾腎虧虛的虛勞咳嗽痰多患者。

4 結(jié)語

COPD是一種以氣流受限為特點(diǎn)的疾病，通常呈進(jìn)行性發(fā)展，故臨床上一旦確診慢阻肺，應(yīng)當(dāng)根據(jù)指南分級(jí)用藥控制癥狀，預(yù)防感冒，遠(yuǎn)離吸煙等致病因素，定期復(fù)查肺功能以及胸部CT評估病情進(jìn)展。中醫(yī)藥防治COPD廣泛應(yīng)用于臨床且療效明顯。COPD患者以肺脾氣虛為本，痰瘀互結(jié)為標(biāo)，后期隨著病情進(jìn)一步發(fā)展可累及腎、心等多個(gè)臟腑，喘咳難愈，變證百出?，F(xiàn)代醫(yī)家注重防治結(jié)合，辨證施治，多用黃芪、甘草、人參、補(bǔ)骨脂等益氣扶正溫陽之品以固本，配伍杏仁、貝母、五味子、川芎等化痰、平喘、化瘀之品以祛標(biāo)。本文運(yùn)用TCMISS探討國家專利數(shù)據(jù)中中藥專利復(fù)方治療COPD的組方規(guī)律，為治療COPD以及新藥研發(fā)提供參考。