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    中國晚發(fā)型阿爾茨海默病的遺傳分析研究進展*

    2021-10-21 09:20:20
    精神醫(yī)學雜志 2021年4期
    關鍵詞:基因組關聯(lián)遺傳

    趙 璐 李 霞

    阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病和最普遍類型的老年癡呆,占所有癡呆患者的60%~80%[1]。它的特點是細胞外的β-淀粉樣蛋白斑塊和細胞內神經(jīng)纖維纏結在大腦中,導致神經(jīng)元死亡、腦萎縮和記憶損害[2]。在全球范圍內,AD在60歲以上人群中的流行率為4.6%~8.7%,并且其流行率隨著人群年齡增加也迅速增加(在90歲以上人群中高達69.4%)。根據(jù)2018年世界阿爾茨海默病報告,到2050年,全球新診斷的AD患者預計將從2009年的3 500萬人增加到1.35億人[3,4]。據(jù)統(tǒng)計,我國已有超600萬的老年人群罹患AD,預計到2050年患病人數(shù)將超過2 000萬,成為全世界AD患病人數(shù)最多、增長速度最快的國家,這將會導致嚴重的公共衛(wèi)生問題和非常沉重的社會經(jīng)濟負擔[5,6]。

    1 AD的遺傳學假說

    AD作為一種復雜疾病,約60%~80%的風險被認為是遺傳性的,是一種多基因疾病[7~9],其他風險因素包括頭部受傷、抑郁和高血壓病史[10]。AD的遺傳學假說認為家族性AD約占所有病例的5%,大多數(shù)常染色體顯性家族性AD可歸因于三種基因之一的突變:淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)、早老素1(PS1)以及早老素2(PS2)基因[8,9]。對于占據(jù)患者總數(shù)90%以上的晚發(fā)型AD,載脂蛋白ε4(Apolipoprotein ε4,APOEε4)是迄今為止唯一確定的風險基因[11],APOEε4等位基因在雜合子中將該疾病的風險增加3倍,在純合子中增加8~12倍[12]。但它也只能解釋20%~29%的發(fā)病因素,因此尚有許多新的易感基因有待探索和深入研究。

    在過去的20年里,大量的基因分析,從連鎖分析、候選基因研究到全基因組關聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS)、下一代測序研究(Next Generation Sequencing,NGS),已經(jīng)確定了幾十個AD易感性基因[13~15]。這些研究為遺傳假說提供了有力證據(jù),更有助于了解疾病的病理和分子機制。然而,大多數(shù)公認的AD遺傳危險因素都是基于對歐洲人群的研究,有關其他人群的AD遺傳相關數(shù)據(jù)非常有限。但是東西方人群之間存在顯著的遺傳差異,以及遺傳危險因素的易感性差異,即使對于APOEε4這個晚發(fā)型AD最一致的危險因素,風險水平在不同種族群體中也有所不同[16]。因此,探索中國AD患者的遺傳基礎和分子機制可能成為破譯AD全面遺傳表征的關鍵。

    2 中國人群AD候選基因研究:風險基因的驗證和新突變的發(fā)現(xiàn)

    首先,驗證不同人群中主要風險基因位點與AD風險的關聯(lián)是在AD遺傳研究中必不可少的工作。Tan L等[17]和Yu JT等[18]對中國北方漢族人群中GWAS連鎖基因位點與晚發(fā)型AD的關系進行研究,驗證了APOE、凝集素(CLU)、髓系細胞分化抗原分子(CD33)和四跨膜蛋白亞家族A成員(6AMS4A6A)4個基因的常見突變體與AD之間的關聯(lián),但未能驗證ATP結合盒亞家族A成員7(ABCA7)、白細胞分化抗原2相關蛋白(CD2AP)和產(chǎn)促紅素肝癌細胞受體A1(EPHA1)與中國北方AD的關聯(lián)。還有研究小組對中國西南和華東地區(qū)的人群進行調查,驗證了漢族人群中磷脂酰肌醇結合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白(PICALM)、CLU、四跨膜蛋白亞家族A成員4E(MS4A4E)和橋接集成分子1(BIN1)與AD之間的關聯(lián),而其余的GWAS基因(如CD33和ABCA7)可能在該人群中沒有發(fā)揮主要作用[19]。盡管大多數(shù)GWAS易感基因在中國得到了驗證,但也有例外。例如,Zhang DF等[20]分析了中國西南和華東地區(qū)漢族人群與AD相關的主要免疫基因補體3b/4b受體1(CR1)、補體3b/4b受體2(CR2)、CLU、CD33和髓樣細胞2性的觸發(fā)受體(TREM2)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs),發(fā)現(xiàn)與歐洲人強相關的CR1、CLU和CD33在中國人中表現(xiàn)為弱效應,而在中國人中,補體因子H(CFH)基因表現(xiàn)為強效應。

    除了對其進行基因分型外,研究者還使用一代測序方法(Sanger測序)篩選了一些GWAS主要位點,以試圖找出其潛在的功能變異,發(fā)現(xiàn)BIN1中rs67327804和rs1060743單核苷酸多態(tài)性中的“GA”單倍型使晚發(fā)型AD的患病風險提高了1.4倍[21]。在中國北方地區(qū),研究觀察到CR1中的錯義變異會影響AD的患病風險[22]。最近的研究還對歐洲人的二代測序與AD的關聯(lián)基因在中國人群中的突變模式進行了探討,其中TREM2最受關注。對TREM2全序列進行完全Sanger測序發(fā)現(xiàn),影響中國人AD患病風險的是一個罕見的編碼突變體p.H157Y,而不是歐洲人群常見的關聯(lián)基因[23,24]。表1總結了中國人群中AD常見候選基因的驗證結果。

    表1 中國人群AD候選基因驗證

    3 中國人群AD全基因組關聯(lián)分析

    盡管有上述候選基因研究,中國人群在AD全基因組研究中的代表性依然非常低。在2018年之前,沒有關于中國人群的GWAS文章發(fā)表。終于在2018年出現(xiàn)了對中國人群AD的首次全基因組分析。在Zhou X等[37]進行的一項研究中,對來自華東地區(qū)的477例AD患者進行了低覆蓋率全基因組測序,并發(fā)現(xiàn)了兩個新的常見突變基因,分別是三磷酸鳥苷環(huán)水解酶抗體(GCH1)中的rs72713460和鉀內整流通道亞家族J成員15(KCNJ15)中的rs92877。在另一項研究中,Wang B等[38]對來自香港的246例APOEε4陰性AD患者進行了全外顯子測序,并發(fā)現(xiàn)偽激酶類的混合譜系激酶結構域(MLKL)基因中與AD相關的稀有變異體(p.Q48X)。2019年,Zhang DF等[39]在補體C7基因上發(fā)現(xiàn)了一個罕見錯義變異rs3792646(p.K420Q),該突變的過度表達影響了細胞活性、免疫活化和β-淀粉樣蛋白加工等方面。2020年11月,北京宣武醫(yī)院的Jia L等[40]完成了首個較大樣本(包括3 913例AD患者和7 593名認知正常者)的GWAS,發(fā)現(xiàn)了4個與AD相關的新風險基因位點(rs3777215、rs6859823、rs234434和rs2255835),利用風險位點建立了AD預測模型,在隊列研究中進行了驗證,能夠有效地對AD的發(fā)病進行預測,在APOEε4陰性人群中,可以用4個位點對AD預測的曲線下面積達到0.73。這不僅揭示了中國人獨特的AD風險位點,還為中國人AD的預防提供了重要數(shù)據(jù)。

    4 小結與展望

    但是,在未來的研究中,需要更大的樣本才能獲得足夠的統(tǒng)計效力。在歐洲人群中有精神病基因組學聯(lián)盟(Psychiatric Genomics Consortium,PGC)、英國生物數(shù)據(jù)庫(UK Biobank,UKB)等數(shù)萬或數(shù)十萬計樣本規(guī)模的數(shù)據(jù)庫,由于在不同族群間的等位基因頻率和連鎖不平衡也有差異,且AD的發(fā)病年齡、進展速度、認知功能下降速度,以及AD相關的差異(如代謝綜合征、心血管疾病),需要在大樣本和不同族群中進行檢測和驗證,因此對于漢族人群的大規(guī)模研究尚需要我國科學家繼續(xù)為之努力。

    目前全基因組測序和NGS已經(jīng)確定了基因對應的特定共同通路,特別是炎癥和免疫反應、脂質代謝和突觸功能。而正在進行的全外顯子測序(Whole Exome Sequencing, WES)及其功能性實驗有望確定更多尚未發(fā)現(xiàn)的AD易感位點和功能變異,有望揭示功能性變異體的本質(功能的獲得或喪失)和在特定功能域、剪接位點或調控區(qū)的位置。這種基因位點和通路分析會形成更完整的定位,不僅有助于闡明機制,更有助于制定更有針對性的AD治療措施。

    雖然我國的研究目前仍處于初級階段,但可以預見隨著基礎研究、政府支持和公眾意識的增強,未來幾年我國將會在該方面取得長足的進展。

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