兒童哮喘輔以布地奈德的治療效果及其用藥后1～2年對生長發(fā)育的影響

郝秀麗，謝 放，閆學(xué)平 （. 北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院兒科，北京 0008；. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病研究所，北京 0008）

兒童哮喘是一種可分為臨床緩解期、急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期3個階段的臨床常見呼吸道疾病[1]，其中，以擴張患兒氣管、減輕患兒支氣管痙攣癥狀為主要治療原則的哮喘階段為急性發(fā)作期，常會致使患兒出現(xiàn)胸悶、咳嗽等問題[2]。頻繁的急性發(fā)作會導(dǎo)致哮喘患兒的生活、學(xué)習(xí)等均受到影響，并會引起全身炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致肺功能損傷，影響機體發(fā)育。為解決兒童哮喘急性發(fā)作期患者的以上問題，常采用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑霧化吸入療法進(jìn)行治療，吸入用布地奈德混懸液是一種可減少患者抗體合成、增強患者抗炎能力等作用的吸入型糖皮質(zhì)激素，而硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑則是一種可用于治療肺氣腫、支氣管哮喘及支氣管炎（喘息型）所致支氣管痙攣的選擇性β2-受體激動劑[3]。筆者為系統(tǒng)分析吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑方法在哮喘急性發(fā)作期患兒治療中的效果，并探究其是否會對患兒生長發(fā)育造成影響，作以下內(nèi)容闡述。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院于2016年10月至2017年1月收診的兒童哮喘急性發(fā)作期患者68例，分為兩組：34例應(yīng)用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑治療的患者為對照組，34例應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑治療的患者為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組對象均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]（中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組2008年修訂）中有關(guān)于小兒哮喘的疾病標(biāo)準(zhǔn)。②對硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑、吸入用布地奈德混懸液等本次研究藥物無過敏反應(yīng)者。③14 d內(nèi)未曾使用過支氣管擴張劑、激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病患者或嚴(yán)重臟器功能受損者。②其他呼吸系統(tǒng)疾病。③意識、視聽、交流、理解等障礙者。④支氣管異物者。觀察組：女16例，男18例；年齡4～13歲，平均（8.47±1.15）歲；急性發(fā)作時間1～8 h，平均為（5.47±0.52）h。對照組：女15例，男19例；年齡4～14歲，平均（8.75±1.09）歲；急性發(fā)作時間1～9 h，平均為（5.32±0.54）h。比較以上資料，P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。入組患者臨床資料齊全，經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，且均已知情同意。

1.2 方法

醫(yī)務(wù)工作者對兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者均行傳統(tǒng)治療，包括祛痰、止咳、吸氧、抗感染、解痙攣等。

1.2.1 對照組

硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑治療。方法：對患兒予硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑（批準(zhǔn)文號：H20090514；GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd）進(jìn)行相應(yīng)霧化吸入治療，每次1撳，若患兒病情較重或效果不佳可增至每次2撳，每日3次，單次維持吸入時長為5 min。療程4周，之后患兒繼續(xù)進(jìn)行傳統(tǒng)治療。

1.2.2 觀察組

吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑霧化吸入治療。方法：患兒吸入用布地奈德混懸液（批準(zhǔn)文號：H20090903；Astrazeneca pty ltd）和硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑進(jìn)行相應(yīng)霧化吸入治療，其中，硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑的用法用量與對照組患兒一致，吸入用布地奈德混懸液每次0.5 mg，若患兒癥狀嚴(yán)重或效果不佳時可增至每次1 mg，每日3次，單次維持吸入時長為5 min。療程4周，之后對患兒繼續(xù)進(jìn)行傳統(tǒng)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察評測兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP、最大呼吸流量、IS最大呼氣量、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例、喘憋消失時間、氣促緩解時間、濕啰音消失時間、咳嗽消失時間。

用藥前、用藥4周后于患者晨起（9點前）空腹時作肘靜脈血抽取及血清分離操作，IL-6、TNF-α、hs-CRP均應(yīng)用武漢博士德公司提供的試劑盒、全自動生化分析儀（日立7600型）與酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）作相應(yīng)檢測。

最大呼吸流量、IS最大呼氣量均應(yīng)用肺功能測試儀作有效檢測；通過CD19-efluro450 設(shè)門，應(yīng)用全血直接計數(shù)法對調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例進(jìn)行分析。

跟蹤隨訪兩組患者2年，觀察患兒治療前和隨訪結(jié)束后的生長發(fā)育指標(biāo)[生長激素（GH）、身高和體重]，其中，GH采用ELISA法和美國DRG公司提供的相關(guān)試劑進(jìn)行檢測，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒的說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本次研究統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 21.0軟件，兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者的IL-6、TNF-α、hs-CRP、最大呼吸流量、IS最大呼氣量、調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例、喘憋消失時間、氣促緩解時間、濕啰音消失時間、咳嗽消失時間和生長發(fā)育指標(biāo)均為計量資料，以（±s）的形式表示，進(jìn)行t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的血清炎性因子水平的比較

觀察組用藥4周后的IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后血清炎性因子水平的比較( ±s)

表1 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后血清炎性因子水平的比較( ±s)

組別 例數(shù)IL-6（ng/ml）TNF-α（pg/ml）hs-CRP（mg/L）治療前觀察組 n=34174.56±24.35 24.26±2.83 14.45±2.27對照組 n=34174.21±24.74 24.71±2.69 14.37±2.25 t 0.059 0.672 0.146 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療后觀察組 n=34127.84±15.37 8.23±1.21 8.14±1.42對照組 n=34145.62±19.48 15.51±1.62 11.18±1.75 t 4.178 20.994 7.866 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.2 兩組患兒肺功能的比較

觀察組治療4周后的最大呼吸流量、IS最大呼氣量均高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后肺功能的比較(L， ±s)

表2 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后肺功能的比較(L， ±s)

組別 例數(shù) 最大呼吸流量（V/L） IS最大呼氣量（V/L）治療前觀察組 n=34 72.54±8.17 72.65±3.45對照組 n=34 72.76±8.14 72.91±3.34 t 0.111 0.316 P＞0.05 ＞0.05治療后觀察組 n=34 94.75±9.91 94.55±6.94對照組 n=34 87.74±9.53 87.58±5.57 t 2.973 4.567 P ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組患兒調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例的比較

觀察組用藥4周后的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例的變化(%， ±s)

表3 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前后調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例的變化(%， ±s)

組別 例數(shù) 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例（%）治療前觀察組 n=34 14.07±2.45對照組 n=34 14.22±2.43 t 0.253 P＞0.05治療后觀察組 n=34 11.42±1.41對照組 n=34 13.08±1.95 t 4.022 P ＜0.01

2.4 兩組患兒的體征和癥狀改善情況的比較

觀察組用藥4周后的喘憋消失時間、氣促緩解時間、濕啰音消失時間、咳嗽消失時間均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前后體征和癥狀改善情況的比較(t/d， ±s)

表4 兩組患兒治療前后體征和癥狀改善情況的比較(t/d， ±s)

咳嗽消失時間觀察組（n=34）2.75±0.472.28±0.42 4.05±0.72 5.27±0.48對照組（n=34）5.04±0.783.11±0.67 6.17±0.94 7.17±0.65 t 14.663 6.120 10.440 13.711 P 0.000 0.000 0.000 0.000組別 喘憋消失時間氣促緩解時間濕啰音消失時間

2.5 兩組患兒用藥前和隨訪結(jié)束后的生長發(fā)育指標(biāo)的比較

觀察組隨訪結(jié)束后的生長激素水平、身高和體重均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組兒童哮喘急性發(fā)作期患者治療前和隨訪結(jié)束后的生長發(fā)育指標(biāo)的比較

3 討論

兒童哮喘是一種病因多與環(huán)境問題、過敏食物、自身免疫異常、內(nèi)分泌、遺傳、感染等因素有關(guān)的兒科常見病[5]，急性發(fā)作時的輕度反應(yīng)一般以胸悶、發(fā)作性咳嗽、呼吸困難、喘息等癥狀為主[6]。針對兒童哮喘急性發(fā)作期患者，以往醫(yī)務(wù)工作者常予以化痰、止咳、抗感染、吸氧等基礎(chǔ)治療[7]。如本文表2、表4所示，單獨應(yīng)用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑改善患兒臨床癥狀的效果不如吸入用布地奈德混懸液與硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑的聯(lián)用治療。

吸入用布地奈德混懸液是一種可對患兒局部氣道產(chǎn)生直接作用的高效糖皮質(zhì)激素，可減輕患兒呼吸困難、咳嗽、支氣管充血、支氣管水腫等癥狀，減少患兒氣管過敏活性介質(zhì)的釋放，并有助于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定。而硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑則是一種可在短時間內(nèi)減輕患兒哮喘癥狀的選擇性β2受體激動劑，可增強患兒的激素效能，改善激素受體活性，提升其肺功能[8]。以上兩種藥物均為現(xiàn)階段治療兒童哮喘急性發(fā)作期患者的首選用藥，臨床常通過霧化吸入方式應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液、以及硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑來控制患兒的哮喘癥狀。該方法具有口咽部刺激小、不良反應(yīng)少、持續(xù)時間長、起效快等特點[9]，可迅速達(dá)到解痙平喘、消炎祛痰等的治療目的[10]。與兒童哮喘發(fā)展過程有關(guān)的炎性細(xì)胞因子一般包括IL-6、TNF-α、hs-CRP等，IL-6是一種可對生物機體炎癥、免疫力造成影響的多效性細(xì)胞因子；TNF-α是一種可對機體產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)、炎癥、細(xì)胞毒性、血管生成、生長抑制等影響的多效性細(xì)胞因子；hs-CRP是一種由肝細(xì)胞分泌、可對機體炎癥狀態(tài)進(jìn)行敏感反應(yīng)的急性期反應(yīng)蛋白[11]。如本文表1所示，觀察組用藥4周后的IL-6、TNF-α、hs-CRP均低于對照組（P＜0.05）。由結(jié)果可知，經(jīng)吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑治療后，可有效減輕患兒的炎癥反應(yīng)，降低患兒的氣道高反應(yīng)性。此結(jié)論與吳玲玲一文[12]中的結(jié)論基本一致。

同時應(yīng)用吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑還可提升患兒的免疫功能，改善患兒的免疫學(xué)指標(biāo)。如文中表3所示，觀察組用藥4周后的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞比例低于對照組（P＜0.05）。調(diào)節(jié)性B細(xì)胞是一種可對患兒體內(nèi)免疫功能動態(tài)平衡進(jìn)行參與維持的B細(xì)胞亞群，其負(fù)向調(diào)節(jié)作用顯著，可對患兒免疫調(diào)節(jié)功能產(chǎn)生間接作用，一旦比例下降，說明其免疫功能活化效果提升[13]。但是觀察組隨訪結(jié)束后的GH水平、身高和體重均低于對照組（P＜0.05）。其原因可能與吸入用布地奈德混懸液是糖皮質(zhì)激素藥物有關(guān)，該類藥物可抑制人體的生長激素分泌和表達(dá)，并可對患者膠原蛋白與軟骨細(xì)胞增生合成產(chǎn)生影響，其中，生長激素是患兒生長發(fā)育的主要激素，且有研究指出糖皮質(zhì)激素的使用劑量與對兒童生長發(fā)育的影響程度呈正相關(guān)[14]。

綜上所述，將吸入布地奈德混懸液用于兒童哮喘治療中，可改善患兒的肺功能與免疫功能，但是會對患兒治療結(jié)束后2年內(nèi)的生長發(fā)育造成一定影響，與2012年兒童哮喘管理項目研究得出的新結(jié)論較為一致，同時該研究指出吸入糖皮質(zhì)激素并不會影響兒童成年后的身高，因此，上述治療方案的臨床應(yīng)用價值值得肯定。