重型顱腦損傷患者血清MIF水平、Rotterdam CT評(píng)分變化及其意義

雷鳴，陳軍，張春花，武明明

山西省汾陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)外科，山西汾陽(yáng)032200

顱腦損傷是指直接或間接暴力引起的顱骨內(nèi)損傷，起病急、進(jìn)展快、救治難度大，即使存活也多存在不同程度殘疾，特別是重型顱腦損傷（SHI）患者，致殘、致死率更高，早期評(píng)估患者預(yù)后對(duì)臨床制定治療方案和改善患者預(yù)后意義重大［1-2］。研究表明，顱腦損傷后炎性因子刺激、氧化應(yīng)激、鈣離子超載、腦缺血等繼發(fā)性因素是造成患者腦損害持續(xù)發(fā)展和預(yù)后不佳的重要原因［3］。目前臨床主要通過(guò)拉斯哥昏迷量表（GCS）［4］、格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）［5］評(píng)估SHI患者預(yù)后，但并不能準(zhǔn)確預(yù)見(jiàn)患者病情轉(zhuǎn)歸。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（MIF）是一種多效免疫調(diào)節(jié)因子，可抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞活化浸潤(rùn)［6］。在缺血性腦卒中、腦出血患者中，血清MIF水平升高與預(yù)后不良相關(guān)［7-8］。但尚無(wú)研究報(bào)道MIF與SHI患者預(yù)后的關(guān)系。顱腦CT是顱腦損傷首選檢查方法，能分辨血腫大小、范圍、形態(tài)及鄰近腦組織壓迫等情況，鹿特丹（Rotterdam）CT評(píng)分是常用評(píng)價(jià)顱腦損傷CT評(píng)分系統(tǒng)，但受主觀因素所影響，臨床使用有一定局限性［9］。我們觀察了SHI患者血清MIF和Rotterdam CT評(píng)分變化，并探討了其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取山西省汾陽(yáng)醫(yī)院2018年1月—2020年6月收治的SHI患者121例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腦CT證實(shí)存在顱腦損傷，無(wú)脊髓、臟器等其他損傷；入院時(shí)GCS［4］3～8分；年齡≥18歲；病歷資料完整者；患者及家屬均知情研究；可接受隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并自身免疫性疾病者；既往有腦出血、腦梗死等病史者；惡性腫瘤者；血液系統(tǒng)疾病者；既往有神經(jīng)和精神病史者。患者男69例、女52例；年齡22～77（44.24±8.50）歲；BMI 18～27（23.17±2.26）kg/m2；病因：重物砸傷19例，墜落傷44例，交通事故58例。隨訪患者6個(gè)月，根據(jù)格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）［5］評(píng)分將患者分為預(yù)后不良組（Ⅰ～Ⅲ級(jí)，n=48）和預(yù)后良好組（Ⅳ～Ⅴ級(jí)，n=73）。預(yù)后不良組男27例、女21例，年齡（45.13±8.91）歲，BMI（22.98±2.20）kg/m2，糖尿病史5例、高血壓史11例、重物砸傷4例、墜落傷20例、交通事故24例、合并 腦 疝26例，體溫（36.54±0.55）℃、心率（86.36±26.15）次/min、收縮 壓（132.21±26.25）mmHg、舒 張 壓（99.25±20.34）mmHg，Hb（108.94±27.60）g/L、WBC（13.83±3.81）×109/L、CRP［19.32（11.92，25.58）］mg/L、GCS評(píng)分［4（3，5）］分；預(yù)后良好組男42例、女31例，年齡（43.66±8.22）歲，BMI（23.30±2.31）kg/m2，糖尿病史5例、高血壓史12例、重物砸傷15例、墜落傷24例、交通事故34例、合 并 腦疝19例，體溫（36.65±0.45）℃，心率（84.76±14.29）次/min，收縮壓（138.02±27.41）mmHg、舒張壓（102.74±18.08）mmHg，Hb（114.83±23.83）g/L、WBC（12.20±3.83）×109/L、CRP［16.26（12.70，18.60）］mg/L、GCS評(píng)分［6（4，7）］分。預(yù)后不良組合并腦疝比例及血清WBC、CRP水平高于預(yù)后良好組（χ2=9.816，t=2.293，t=-2.090，P均＜0.05），GCS評(píng)分低于預(yù)后良好組（Z=-5.056，P＜0.05）。兩組其他上述指標(biāo)比較，P均＞0.05。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 血清MIF的檢測(cè)采集患者入院時(shí)靜脈血，3 000 r/min離心10 min（半徑10 cm），取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法（上海古朵生物科技有限公司）測(cè)定MIF。

1.3 Rotterdam CT評(píng)分的計(jì)算患者入院后12 h內(nèi)采用西門(mén)子Force雙源CT行腦CT，計(jì)算Rotterdam CT評(píng)分［10］：包括基底池（正常、受壓、消失各記0、1、2分）、中線移位（≤5 mm、＞5 mm各記0、1分）、血腫或占位性改變（有、無(wú)各記0、1分）、腦室或蛛網(wǎng)膜下腔出血（有、無(wú)各記0、1分）共4個(gè)方面，基礎(chǔ)得分加1分，總分0～6分，得分越高表示顱腦損傷越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以M（QL，QU）表示，兩組間比較采用Z檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistics回歸分析SHI患者預(yù)后不良影響因素。ROC分析血清MIF、Rotterdam CT評(píng)分對(duì)SHI患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組患者血清MIF、Rot?terdam CT評(píng)分比較預(yù)后不良組血清MIF、Rotter?dam CT評(píng)分分別為27.88（21.51，34.61）ng/mL、4（4，5）分；預(yù) 后 良 好 組 分 別 為19.27（13.96，22.43）ng/mL、3（2，4）分。預(yù)后不良組血清MIF、Rotterdam CT評(píng)分高于預(yù)后良好組（Z分別為-5.415、-5.929，P均＜0.001）。

2.2 血清MIF、Rotterdam CT評(píng)分與SHI患者預(yù)后的關(guān)系以合并腦疝（是=1，否=0）、WBC、CRP、GCS評(píng)分、MIF、Rotterdam CT評(píng)分為自變量，預(yù)后為因變量（不良=1，良好=0），多因素Logistics回歸分析顯示，合并腦疝、高M(jìn)IF、高Rotterdam CT評(píng)分為SHI患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高GCS評(píng)分為獨(dú)立保護(hù)因素（P均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 SHI患者預(yù)后不良的多因素Logistics回歸分析結(jié)果

2.3 血清MIF、Rotterdam CT評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用對(duì)SHI患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)效能MIF預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后不良的ROC下AUC為0.792（0.708～0.860），Cutoff值為26.39 ng/mL，Youden指數(shù)0.549，敏感度60.42%、特異度94.52%；Rotterdam CT評(píng)分預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后不良的ROC下AUC為0.847（0.770～0.906），Cut-off值3分，Youden指數(shù)0.490，敏感度79.17%、特異度69.86%；MIF+Rotterdam CT評(píng)分預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后不良的ROC下AUC為0.882（0.811～0.933），Youden指 數(shù)0.674，敏 感 度68.75%、特異度98.63%。MIF+Rotterdam CT評(píng)分預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后不良的AUC大于MIF、Rotterdam CT評(píng)分單獨(dú)預(yù)測(cè)（Z分別為2.501、2.028，P分別為0.012、0.048）。

3 討論

隨著現(xiàn)代交通事業(yè)、工業(yè)、建筑業(yè)的迅速發(fā)展，近年來(lái)顱腦損傷的發(fā)生率日趨增加，該類(lèi)患者多合并自主呼吸抑制、神經(jīng)功能損傷、吞咽障礙、意識(shí)障礙，致殘和致死率極高，一旦發(fā)展至SHI（GCS評(píng)分3～8分），其神經(jīng)修復(fù)與再生會(huì)更加困難，常遺留神經(jīng)結(jié)構(gòu)損壞等嚴(yán)重后遺癥［11］。SHI患者預(yù)后各異，早期評(píng)估其預(yù)后將對(duì)治療方案選擇產(chǎn)生積極影響。

GCS評(píng)分、GOS評(píng)分是目前臨床最常用的顱腦損傷預(yù)后評(píng)分量表，但該評(píng)分不能評(píng)估患者呼吸節(jié)律和腦干反射情況，存在一定缺陷。本研究結(jié)果顯示，高GCS評(píng)分為SHI患者預(yù)后不良獨(dú)立保護(hù)因素，符合既往研究［2］報(bào)道。近年CT系統(tǒng)分級(jí)在顱腦損傷患者病情和預(yù)后評(píng)估中的作用備受關(guān)注，馬歇爾CT分級(jí)是最早出現(xiàn)的分級(jí)表，但無(wú)法給出定量定值，有一定局限性，同時(shí)研究指出，馬歇爾CT分級(jí)將出血量界限設(shè)定為25 mL并不準(zhǔn)確，且該分級(jí)沒(méi)有對(duì)血腫進(jìn)行分類(lèi)，也沒(méi)有考慮到腦室或蛛網(wǎng)膜下腔出血對(duì)患者預(yù)后的影響［12］。研究報(bào)道，不同血腫類(lèi)型的顱腦損傷患者預(yù)后不同，同時(shí)腦室或蛛網(wǎng)膜下腔出血也可影響顱腦損傷患者預(yù)后［2，13］。2005年MAAS等［10］根據(jù)馬歇爾CT分級(jí)優(yōu)化而開(kāi)發(fā)了一種CT評(píng)分“Rotterdam CT評(píng)分”，相比馬歇爾CT分級(jí)，Rotterdam CT評(píng)分添加了基底池受壓、血腫或占位性改變、腦室或蛛網(wǎng)膜下腔出血3個(gè)變量，準(zhǔn)確性更高，也可做到具體分值量化評(píng)估。盡管Rotterdam CT評(píng)分克服了馬歇爾CT分級(jí)諸多限制，但尚沒(méi)有被完全驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組Rotter?dam CT評(píng)分明顯高于預(yù)后良好組，為SHI患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Rotterdam CT評(píng)分可作為SHI患者預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。但本研究ROC顯示，Rot?terdam CT評(píng)分預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后的敏感度和特異度僅為79.17%、69.86%，預(yù)測(cè)價(jià)值并非十分理想，我們考慮與CT掃描并不能識(shí)別還處于發(fā)展中的病變組織有關(guān)，同時(shí)顱腦損傷患者往往病情不穩(wěn)定，難以維持靜止不動(dòng)，可能影響CT準(zhǔn)確度，此外，Rotter?dam CT評(píng)分僅能從顱腦損傷部位、性質(zhì)、程度預(yù)測(cè)患者預(yù)后，沒(méi)有兼顧其他情況，也可能影響其診斷效能，因此還需聯(lián)合其他指標(biāo)。

腦組織在受外力打擊后，大腦毛細(xì)血管、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元受損，引起瀑布式級(jí)聯(lián)損害效應(yīng)，并引起細(xì)胞鈣超載、過(guò)氧化損傷、炎癥反應(yīng)，可進(jìn)一步加重神經(jīng)功能損傷，影響患者預(yù)后［13］。基礎(chǔ)研究表明，顱腦損傷后血腫周?chē)X組織內(nèi)存在大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，與患者預(yù)后密切相關(guān)［14］。MIF為具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的多效免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，廣泛表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞，可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)，促使T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附吞噬，并促進(jìn)多種炎性因子生成，參與胰腺炎、冠心病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種炎性疾病發(fā)生發(fā)展［15-17］。研究發(fā)現(xiàn)，彌漫性軸索損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中MIF表達(dá)顯著上調(diào)，抑制MIF表達(dá)能降低Toll樣受體2/4相關(guān)下游信號(hào)分子表達(dá)（腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、核因子-κB等），抑制彌漫性軸索損傷后炎癥［18］。既往研究也證實(shí)，高血清MIF水平為缺血性腦卒中、腦出血患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素［7-8］。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組血清MIF水平高于預(yù)后良好組，MIF為SHI患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明MIF可能參與SHI患者疾病進(jìn)展。神經(jīng)細(xì)胞鈣超載和死亡是顱腦損傷患者繼發(fā)損害的重要病理基礎(chǔ)［19］。N-甲基-D-天冬氨酸受體在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮重要生理作用，可介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流，參與調(diào)控神經(jīng)元樹(shù)突、神經(jīng)元活性、神經(jīng)元軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育［20］。研究表明，病理狀態(tài)下神經(jīng)末梢會(huì)釋放大量谷氨酸，導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸受體異常激活，致使大量Ca2+流入胞質(zhì)，引起神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［21］。近期BANCROFT等［22］向海馬體注射MIF發(fā)現(xiàn)，單次注射200 ng MIF能顯著上調(diào)小鼠海馬體N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)，并引起CA1神經(jīng)元鈣超載，提示MIF不僅能通過(guò)炎癥途徑影響SHI患者預(yù)后，還可能直接引起神經(jīng)細(xì)胞鈣超載，加劇病情惡化。本研究結(jié)果顯示，臨床常見(jiàn)的炎癥指標(biāo)CRP并不能獨(dú)立影響SHI患者預(yù)后，可能與CRP不僅能在炎癥中升高，還能在細(xì)菌感染、急性排異反應(yīng)等情況下升高有關(guān)，同時(shí)CRP一般于組織損傷后2～3 d后達(dá)頂峰，而SHI患者病情進(jìn)展較快，影響其準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果還顯示，合并腦疝為SHI患者預(yù)后不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SHI患者腦組織可能出現(xiàn)出血、充血、水腫、腫脹，增加腦容積，嚴(yán)重者會(huì)形成腦疝，若不及時(shí)降低顱內(nèi)壓，將危及患者生命［23］。ROC顯示，MIF聯(lián)合Rotter?dam CT評(píng)分預(yù)測(cè)SHI患者預(yù)后不良的AUC顯著增加，說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè)能提升SHI預(yù)后不良預(yù)測(cè)效能。

綜上所述，SHI患者血清MIF水平及Rotterdam CT評(píng)分升高。血清MIF水平及Rotterdam CT評(píng)分是SHI預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，二者聯(lián)合應(yīng)用能提升單指標(biāo)應(yīng)用對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。但本研究沒(méi)有動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清MIF、Rotterdam CT評(píng)分變化，還需多中心大樣本研究證實(shí)。