單中心卵巢畸胎瘤患者中合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的比例調(diào)查及臨床特征分析

蔣慧云?黃珊瑜?李小毛

【摘要】目的 探究卵巢畸胎瘤患者中發(fā)生抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎的比例，并將合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者與未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者的臨床特征進行總結(jié)對比。方法 收集卵巢畸胎瘤患者的臨床資料，將其分為合并抗NMDAR腦炎組與未合并抗NMDAR腦炎組，對其臨床特征進行對比分析。結(jié)果 共收集到168例卵巢畸胎瘤患者，其中14例（8.3%）合并抗NMDAR腦炎;合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者年齡低于未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者[（23.8±5.5）歲 vs. （29.8±9.1）歲，P = 0.016]。合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者腫瘤標志物以癌抗原125及血清鐵蛋白升高為主，而未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者腫瘤標志物以糖類抗原199升高為主。合并抗NMDAR腦炎與未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者的腫瘤組織均可含有神經(jīng)組織。結(jié)論 卵巢畸胎瘤患者中發(fā)生抗NDMAR腦炎的比例不低，對于無明顯癥狀的卵巢畸胎瘤患者，可考慮積極行手術(shù)治療，以降低發(fā)生抗NMDAR腦炎的風險。

【關(guān)鍵詞】卵巢畸胎瘤;抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎;神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征;癌抗原125;血清鐵蛋白;糖類抗原199

Proportion and clinical features of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis in patients with ovarian teratoma in a single center Jiang Huiyun， Huang Shanyu， Li Xiaomao. Department of Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China Corresponding author， Li Xiaomao， E-mail： lixmao@ mail. sysu. edu. cn

【Abstract】Objective To determine the incidence of anti-N-methyl-D-aspartate receptor （NMDAR） encephalitis in patients with ovarian teratoma and to compare the clinical characteristics between ovarian teratoma patients with and without anti-NMDAR encephalitis. Methods Clinical data of ovarian teratoma patients were collected and divided into the anti-NMDAR encephalitis group and non-anti-NMDAR encephalitis group. Clinical characteristics were statistically compared between two groups. Results Among 168 patients with ovarian teratoma， 14 cases （8.3%） were complicated with anti-NMDAR encephalitis. The average age of ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis was significantly younger than that of their counterparts without anti-NMDAR encephalitis （（23.8±5.5） years old vs. （29.8±9.1） years old， P = 0.016）. Cancer antigen 125 （CA125） and serum ferritin levels were above the normal range in most ovarian teratoma patients complicated with anti-NMDAR encephalitis， and carbohydrate antigen 199 （CA199） level was elevated in those without anti-NMDAR encephalitis. Pathological results revealed that nervous tissues could be detected in the tumor tissues in two groups. Conclusions The proportion of anti-NDMAR encephalitis in ovarian teratoma patients is relatively high. For ovarian teratoma patients without significant symptoms， surgery can be actively considered to reduce the risk of anti-NMDAR encephalitis.

【Key words】Ovarian teratoma;Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis;Paraneoplastic syndrome of the nervous system;Cancer antigen 125;Serum ferritin;Carbohydrate antigen 199

卵巢畸胎瘤為最常見的生殖細胞腫瘤，由多胚層組織構(gòu)成，來源于原始生殖細胞，占卵巢腫瘤約20% ～ 40%，多發(fā)生于年輕婦女及幼女。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（NPS）指腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中神經(jīng)系統(tǒng)受累而產(chǎn)生的一系列臨床癥狀，其發(fā)病機制與自身免疫相關(guān)，發(fā)病率可因腫瘤的類型和部位而異，多見于小細胞肺癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等[1]?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎屬于一類NPS，其發(fā)生發(fā)展與卵巢畸胎瘤密切相關(guān)[2]。自2007年Dalmau等首次報道以來，國內(nèi)外關(guān)于NMDAR腦炎的報道逐漸增多[3]。然而，目前卵巢畸胎瘤患者中發(fā)生抗NMDAR腦炎的比例尚不明確。本研究收集卵巢畸胎瘤患者的臨床資料，分析其合并抗NMDAR腦炎的比例，并對其臨床特征進行總結(jié)，旨在為卵巢畸胎瘤患者的管理提供更為全面的信息。

對象與方法

一、研究對象

收集2014年1月至2020年5月在中山大學附屬第三醫(yī)院就診的卵巢畸胎瘤患者共168例，其中14例為合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者。納入標準：術(shù)前婦科超聲檢查提示附件區(qū)包塊，考慮卵巢畸胎瘤可能性大;手術(shù)病理結(jié)果提示卵巢畸胎瘤?？筃MDAR腦炎診斷標準：①急性或亞急性起病，具備1種或多種神經(jīng)與精神癥狀;②腦脊液白細胞增多（>5×106/L），和（或）頭顱MRI提示腦炎改變，和（或）腦電圖提示腦炎改變;③血清和（或）腦脊液抗NMDAR腦炎抗體檢測陽性[4]。排除標準：①合并其他卵巢良惡性腫瘤;②合并其他自身免疫性疾病。本研究已獲中山大學附屬第三醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（批件號[2017]2-198）。

二、觀察指標

收集所有患者年齡、既往史、臨床癥狀、術(shù)前輔助檢查（包括血清腫瘤標志物和影像學檢查）、治療情況、手術(shù)方式、術(shù)后病理結(jié)果，將患者分為合并抗NMDAR腦炎組、未合并抗NMDAR腦炎組，分析2組的上述觀察指標。合并抗NMDAR腦炎組患者采用改良RANKIN量表（mRS）評分對神經(jīng)精神癥狀進行評估，mRS評分減少1分及以上視為臨床癥狀緩解[5]。

三、統(tǒng)計學處理

使用SPSS 24.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計量資料中不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、卵巢畸胎瘤患者中發(fā)生抗NMDAR腦炎的一般資料分析

共收集168例卵巢畸胎瘤患者，其中14例（8.3%）為合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，154例（91.7%）為未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者。合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者年齡為（23.8±5.5）歲，未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者年齡為（29.8±9.1）歲，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（t = 2.429，P = 0.016）。

二、卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR腦炎的臨床癥狀分析

1. 神經(jīng)精神癥狀

14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者中，8例（57.1%）首發(fā)癥狀為精神行為異常，6例（42.9%）首發(fā)癥狀為癲癇。主要臨床表現(xiàn)可歸納為7類，精神行為異常、癲癇、意識障礙、自主神經(jīng)功能障礙、運動障礙、中樞性低通氣綜合征、記憶力障礙出現(xiàn)的比例分別為100.0%（14/14）、71.4%（10/14）、64.3%（9/14）、57.1%（8/14）、57.1%（8/14）、42.9%（6/14）、7.1%（1/14）。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者無明顯神經(jīng)精神癥狀。

2. 婦科癥狀

14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，無婦科相關(guān)癥狀，均為首發(fā)神經(jīng)精神相關(guān)癥狀，確診為抗NMDAR腦炎后，行腫瘤篩查發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者中，106例（68.9%）患者無任何癥狀，因常規(guī)彩色多普勒超聲（彩超）檢查發(fā)現(xiàn)附件區(qū)包塊;36例（23.4%）患者表現(xiàn)為下腹痛，術(shù)中診斷考慮患側(cè)卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn);3例（1.9%）患者表現(xiàn)為下腹痛，術(shù)中診斷考慮卵巢囊腫破裂;5例（3.2%）患者下腹痛伴發(fā)熱，結(jié)合術(shù)中情況及術(shù)后病理考慮卵巢囊腫伴感染;4例（2.6%）患者表現(xiàn)為腹脹。

3. 輔助檢查

14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者均為單側(cè)卵巢畸胎瘤，腫瘤直徑38.0（30.0，71.0）mm。未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者中，144例（93.5%）患者為單側(cè)卵巢畸胎瘤，10例（6.5%）為雙側(cè)卵巢畸胎瘤，腫瘤直徑61.0（42.0，86.3）mm。未合并抗NMDAR腦炎患者的卵巢畸胎瘤直徑大于合并抗NMDAR腦炎患者（Z = 2.009，P = 0.044），見表1。

腫瘤標志物方面，14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者中，8例（57.1%）患者癌抗原125（CA125）升高，數(shù)值范圍為35.9 ～ 188.2 kU/L;6例（42.9%）患者血清鐵蛋白升高，數(shù)值范圍為369.5 ～ 1864.2 μg/L;3例（21.4%）患者甲胎蛋白升高，數(shù)值范圍為9.1 ～ 34.9 μg/L;2例（14.3%）患者糖類抗原199（CA199）升高，數(shù)值范圍為39.2 ～ 892.8 kU/L。未合并抗NDMAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者中，54例（35.1%）患者CA199升高，數(shù)值范圍為36.6 ～ 1254.9 kU/L;26例（16.9%）患者CA125升高，數(shù)值范圍為35.2 ～ 598.4 kU/L;2例（1.3%）患者甲胎蛋白升高，數(shù)值范圍為8.3 ～ 51.9 kU/L，見表1。

4. 治療

14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，在確診抗NMDAR腦炎后，即行免疫治療。11例患者僅接受一線免疫治療方案，其中7例予腎上腺皮質(zhì)激素（激素）治療，3例予激素結(jié)合Ig沖擊方案，1例予激素、Ig沖擊及血漿置換。另外3例患者在一線免疫治療的基礎(chǔ)上，加用二線免疫治療藥物利妥昔單抗。14例合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手術(shù)治療，其中8例患者術(shù)后1個月內(nèi)神經(jīng)精神癥狀緩解。154例未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手術(shù)治療，術(shù)后無特殊。

5. 術(shù)后病理結(jié)果

術(shù)后病理結(jié)果顯示，合并抗NMDAR腦炎患者中85.7%（12/14）為成熟性畸胎瘤，14.3%（2/14）為未成熟性畸胎瘤;未合并抗NMDAR腦炎組患者全部病理類型為成熟性畸胎瘤。42.9%（6/14）合并抗NMDAR腦炎患者的畸胎瘤組織中含有神經(jīng)組織成分，22.7%（35/154）未合并抗NMDAR腦炎患者的畸胎瘤組織中含有神經(jīng)組織成分，兩者比較差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.109）。

討論

抗NMDAR腦炎作為一類畸胎瘤相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，屬于自身免疫性腦炎，病情嚴重，進展速度快，可在短時間內(nèi)導致患者意識障礙及中樞性低通氣綜合征，現(xiàn)已引起國內(nèi)外神經(jīng)內(nèi)科及精神科醫(yī)師的重視。目前研究認為，卵巢畸胎瘤異位表達NMDAR抗原，觸發(fā)機體異常免疫反應(yīng)，從而引發(fā)抗NMDAR腦炎[2]。除合并抗NMDAR腦炎患者外，未合并抗NMDAR腦炎的患者畸胎瘤組織中亦同樣異位表達NMDAR抗原[7]。然而，現(xiàn)國內(nèi)尚無研究統(tǒng)計卵巢畸胎瘤患者中抗NMDAR腦炎的發(fā)生率。

本研究顯示，卵巢畸胎瘤患者中，約8.3%患者合并抗NMDAR腦炎，所占比例不低，考慮到尚無手段篩查卵巢畸胎瘤觸發(fā)抗NMDAR腦炎的時機，且抗NMDAR腦炎具有一定的致死和致殘性，因此，對于無明顯癥狀的卵巢畸胎瘤患者，可考慮積極行手術(shù)治療。另外，本研究中合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者發(fā)病年齡低于未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，該差異可能與國內(nèi)年輕未婚女性行常規(guī)婦科體檢的意識低相關(guān)。抗NMDAR腦炎好發(fā)于年輕女性，合并抗NMDAR腦炎的畸胎瘤患者多以神經(jīng)精神癥狀起病，進一步篩查發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤;而未合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者大多無臨床癥狀，由常規(guī)彩超體檢發(fā)現(xiàn)畸胎瘤，而目前國內(nèi)年輕未婚女性行常規(guī)婦科體檢的比例仍較低。

腫瘤標志物方面，CA199是國際上常用的成熟性畸胎瘤確診標志物，其陽性率約45.83% ～ 59%[7-8]。本研究未合并抗NMDAR腦炎患者中，約35.1%患者CA199升高，略低于上述研究報道數(shù)據(jù)。而合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，以CA125和血清鐵蛋白標志物升高為主。近年來，文獻報道在自身免疫性疾病中可出現(xiàn)血清CA125水平升高，如SLE、干燥綜合征、類風濕關(guān)節(jié)炎等[9-11]。血清鐵蛋白是體內(nèi)鐵的主要儲存蛋白，臨床上血清鐵蛋白降低主要用于診斷缺鐵性貧血。干細胞、巨噬細胞均可分泌血清鐵蛋白。研究表明，血清鐵蛋白水平升高與多種自身免疫性疾病活動性相關(guān)[12-13]。

本研究顯示，合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，約85.7%為成熟性畸胎瘤，與國內(nèi)外研究結(jié)果相符[14]。合并抗NMDAR腦炎的卵巢畸胎瘤患者，僅42.9%畸胎瘤中含有神經(jīng)組織，提示神經(jīng)組織不是畸胎瘤異位表達NMDAR抗原的唯一來源。Clark等（2014年） 通過免疫組織化學染色發(fā)現(xiàn)，卵巢畸胎瘤中的鱗狀上皮組織內(nèi)亦可表達NMDAR抗原，但由于病例數(shù)較少，仍需大量的臨床病理標本進一步驗證。

綜上所述，卵巢畸胎瘤患者中發(fā)生抗NMDAR腦炎的比例不低，對于無癥狀的卵巢畸胎瘤患者，可考慮積極行手術(shù)治療以預防抗NMDAR腦炎的發(fā)生，希望本研究的結(jié)果能引起婦產(chǎn)科醫(yī)師的關(guān)注與重視。但由于本研究對象僅限于單一醫(yī)療機構(gòu)，病例來源及數(shù)量有限，期待日后更大范圍的研究來闡明中國人群中卵巢畸胎瘤患者發(fā)生抗NMDAR腦炎的概率。

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（收稿日期：2021-01-04）

（本文編輯：林燕薇）