二維基波超聲造影聯(lián)合盆腔水造影評(píng)估輸卵管傘端形態(tài)與功能的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及驗(yàn)證

崔艾琳 呂亞兒* 徐子寧 李慧

輸卵管性不孕癥約占女性不孕癥的30%～35%［1］，尤其是輸卵管傘部粘連。輸卵管在生殖過程中具有運(yùn)輸配子、受精卵及拾卵等功能，其中拾卵主要由輸卵管傘部完成，是受孕的重要環(huán)節(jié)。任何破壞輸卵管傘部形態(tài)、結(jié)構(gòu)及位置的病變均可影響其拾卵功能，因此無創(chuàng)、準(zhǔn)確的評(píng)估輸卵管傘部形態(tài)與功能具有重要意義［2］。二維基波超聲造影（2D-FS）聯(lián)合盆腔水造影（SIPS）能夠較好評(píng)價(jià)輸卵管傘端的通暢性，且具有無創(chuàng)性［3-5］，但目前臨床尚未制定出全面量化評(píng)估的超聲標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在分析2D-FS聯(lián)合SIPS評(píng)估傘端形態(tài)及功能的相關(guān)指標(biāo)，構(gòu)建輸卵管傘端通暢性超聲造影風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證，為臨床選擇治療策略和判斷手術(shù)預(yù)后提供更為客觀且準(zhǔn)確的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年5月至2021年2月在本院生殖醫(yī)學(xué)中心就診的不孕癥女性患者63例，隨機(jī)分為模型構(gòu)建組和模型驗(yàn)證組。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬行輸卵管通暢性評(píng)估的不孕女性；②子宮輸卵管通液術(shù)、輸卵管再通術(shù)或其他治療后的療效評(píng)估。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①生殖道處于急、亞急性炎癥和結(jié)核活動(dòng)期；②處于月經(jīng)期、陰道出血期者；③生殖道惡性腫瘤；④尚未完全排除妊娠；⑤盆腔術(shù)后8周內(nèi)，流產(chǎn)或?qū)m腔操作術(shù)后6周內(nèi)；⑥體溫>37.5 ℃或伴有嚴(yán)重全身疾病不能耐受檢查者；⑦超聲微泡造影劑過敏者［6］。模型構(gòu)建組56例，年齡20～43歲，不孕年限1～6年；模型驗(yàn)證組7例，年齡23～40歲，不孕年限1～5年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018KY006），所有研究對(duì)象均在排除輸卵管超聲造影檢查禁忌癥后，于月經(jīng)干凈后的第3～7天進(jìn)行檢查，檢查前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與造影劑 GEVolusonE8彩色超聲診斷儀，配備腔內(nèi)容積探頭（RIC5-9-D）及編碼對(duì)比成像軟件，探頭頻率4～9 MHz。六氟化硫微泡（SonoVue，Bracco公司）造影劑，使用前注入5 mL生理鹽水并振搖成乳白色混懸液，隨后再與生理鹽水按1∶10的比例配置成混懸稀釋液。盆腔水造影的造影劑采用生理鹽水。

1.3 檢查方法 （1）宮腔置管：檢查前，囑患者排空膀胱，取截石位，經(jīng)陰道超聲了解盆腔情況后常規(guī)消毒鋪巾，行宮腔置管；置管后需多切面、多角度掃查或進(jìn)行三維成像以判斷水囊的大小與位置是否合適，避免造影過程中出現(xiàn)假陽性。（2）實(shí)時(shí)三維超聲造影：選取合適的三維成像初始平面，盡量確保雙側(cè)宮角及宮旁組織清晰顯示，保持探頭不動(dòng)，啟動(dòng)四維造影模式，緩慢勻速推注造影劑10～20 mL，動(dòng)態(tài)觀察輸卵管通暢性并尋找傘端。（3）2D-FS聯(lián)合SIPS：通過實(shí)時(shí)三維超聲造影排除雙側(cè)輸卵管不通的患者，其余受檢者通過向?qū)m腔注入生理鹽水40～120 mL行盆腔水造影檢查；造影劑經(jīng)輸卵管積聚于傘端、卵巢周圍后及子宮直腸窩等區(qū)域，評(píng)價(jià)輸卵管傘端的形態(tài)、活動(dòng)度以及與周圍組織是否粘連、與卵巢的相對(duì)位置；然后，再次向造影管內(nèi)注入SonoVue 10～20 mL，以盆腔水造影的造影液為背景觀察傘端造影劑溢出特征。所有受檢者均在超聲造影檢查后6個(gè)月內(nèi)接受腹腔鏡直視下輸卵管通染術(shù)（LDT），以LDT結(jié)果作為評(píng)價(jià)傘端形態(tài)、功能的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 輸卵管傘端形態(tài)、功能的診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有受檢者的超聲圖像均由兩位生殖超聲專業(yè)的高年資醫(yī)師共同分析評(píng)估，并給予判讀結(jié)果。（1）2D-FS聯(lián)合SIPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要評(píng)估輸卵管傘端指狀突起的數(shù)量、寬徑、回聲、活動(dòng)度、造影劑溢出的速度與形狀、造影劑溢出方向與卵巢的相對(duì)位置等6個(gè)指標(biāo)，指標(biāo)正常/異常的表現(xiàn)分別為：①傘端指狀突起數(shù)量多/稀少；②指狀突起內(nèi)徑纖細(xì)（2～4 mm）/明顯增粗（>4 mm）；③指狀突起回聲均勻或欠均勻/回聲極不均勻，可見多個(gè)點(diǎn)狀高回聲；④指狀突起的活動(dòng)彼此分離、柔和小幅擺動(dòng)/擺動(dòng)僵硬或呈“連枷”征；⑤造影劑快速?gòu)膫愣艘绯鲂纬伞叭箶[”狀/點(diǎn)狀、細(xì)線狀緩慢溢出或無溢出；⑥造影劑溢出方向朝向卵巢/背離卵巢。（2）LDT診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常輸卵管傘端表現(xiàn)為傘端開放，活動(dòng)自如，蠕動(dòng)充分，黏膜完整，推注美藍(lán)液無阻力，注入后即可見其從傘端溢出；異常則表現(xiàn)為不同程度的傘端結(jié)構(gòu)損傷或消失，如傘端黏膜缺失或纖維化、瘢痕形成、傘周粘連或傘端閉鎖，推注美藍(lán)時(shí)阻力大，反流明顯，傘端微少量溢出或無溢出。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素分析篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量，納入多因素logistic回歸方程構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，進(jìn)一步繪制受試者工作特征（ROC）曲線驗(yàn)證回歸模型的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 模型構(gòu)建組與模型驗(yàn)證組的LDT診斷結(jié)果 模型構(gòu)建組，56例不孕癥患者共112條輸卵管，15條輸卵管已行切除術(shù)，19條輸卵管經(jīng)LDT診斷為不通暢，47條輸卵管傘端正常，31條輸卵管傘端異常。模型驗(yàn)證組，7例患者共14條輸卵管，1條輸卵管已行切除術(shù)，LDT診斷輸卵管不通暢3條，6條輸卵管傘端正常，4條輸卵管傘端異常。模型構(gòu)建組患者的年齡平均（31.01±4.01）歲，驗(yàn)證組年齡平均（30.07±5.44）歲，兩組年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明兩組數(shù)據(jù)同質(zhì)性較好，可用驗(yàn)證組病例檢驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M數(shù)據(jù)建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

2.2 2D-FS聯(lián)合SIPS評(píng)估輸卵管傘端形態(tài)與功能的單因素分析 輸卵管傘端指狀突起的數(shù)量、寬徑、回聲、活動(dòng)度以及造影劑溢出速度與形狀等5個(gè)超聲指標(biāo)在判斷傘端形態(tài)、功能正常與否方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 2D-FS聯(lián)合SIPS評(píng)估輸卵管傘端形態(tài)與功能的單因素分析（n）

2.3 多因素Logistic回歸分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5個(gè)超聲評(píng)估指標(biāo)分別賦值，納入多因素 Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，特征性危險(xiǎn)因素為輸卵管傘端指狀突起的寬徑、回聲、活動(dòng)度以及造影劑溢出速度與形狀（P<0.05），即傘端指狀突起明顯增粗（>4 mm），回聲極不均勻，可見多個(gè)點(diǎn)狀高回聲，擺動(dòng)僵硬或呈“連枷”征提示傘端異常；傘端指狀突起的數(shù)量為保護(hù)因素（P<0.01），即指狀突起數(shù)量越多提示傘端形態(tài)良好。Logistic 回歸方程（即超聲造影預(yù)測(cè)模型）為y=-2.639-0.409χ1+1.763χ2+1.625χ3+1.955χ4+2.762χ5。見表2。

表2 2D-FS聯(lián)合SIPS評(píng)估輸卵管傘端形態(tài)與功能的多因素分析

2.4 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的評(píng)價(jià)及驗(yàn)證 以LDT結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，將模型構(gòu)建組和驗(yàn)證組數(shù)據(jù)分別代入上述模型，以模型的診斷準(zhǔn)確率作為檢驗(yàn)變量，繪制兩組模型的ROC曲線。模型構(gòu)建組的曲線下面積（AUC）為0.902，敏感性及特異性分別為80.65%、97.87%；模型驗(yàn)證組的AUC 為0.833，敏感性及特異性分別為96.89%、66.67%。見圖1。

圖1 模型構(gòu)建組和驗(yàn)證組預(yù)測(cè)輸卵管傘端形態(tài)與功能異常的風(fēng)險(xiǎn)ROC曲線圖

3 討論

輸卵管梗阻的嚴(yán)重程度與治療方式因梗阻部位不同而存在較大差異。據(jù)報(bào)道，42%～95%的輸卵管近段（間質(zhì)部、峽部）梗阻呈假陽性，多由輸卵管痙攣、瓣膜樣作用、粘液栓堵塞等一過性因素所致。而由于結(jié)構(gòu)異常需手術(shù)干預(yù)的梗阻常發(fā)生于輸卵管遠(yuǎn)段（壺腹部、傘部），且常合并慢性盆腔炎，盆腔粘連影響傘端拾卵功能，造成不孕［7-8］。因此，需要一項(xiàng)影像學(xué)檢查能夠準(zhǔn)確評(píng)估輸卵管傘端的形態(tài)與功能，并指導(dǎo)臨床制定合理、有效的治療方案。本研究采用2D-FS評(píng)價(jià)不孕癥患者的輸卵管傘端形態(tài)與功能，在高機(jī)械指數(shù)狀態(tài)下同步追蹤微泡造影劑運(yùn)行軌跡及其周邊解剖結(jié)構(gòu)，有效彌補(bǔ)了三維超聲造影低機(jī)械指數(shù)、造影劑易逆流等缺陷。2D-FS聯(lián)合SIPS以無回聲液體為透聲窗，依據(jù)輸卵管走形追蹤或在卵巢附近找到傘端結(jié)構(gòu)，觀察強(qiáng)回聲微泡從傘端溢出的瞬間，更全面地評(píng)價(jià)傘端的形態(tài)和功能，具有無創(chuàng)、無輻射、精確等優(yōu)點(diǎn)，傘端總顯示率高達(dá)75.1%，明顯高于實(shí)時(shí)三維超聲造影（25.5%）［5］。

本研究通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合LDT評(píng)價(jià)傘端的觀察指標(biāo)以及臨床造影工作中的經(jīng)驗(yàn)，于構(gòu)建模型時(shí)提出從傘端指狀突起數(shù)目、寬徑、回聲、活動(dòng)度、造影劑溢出速度與形狀、造影劑溢出方向與卵巢的相對(duì)位置等6個(gè)方面評(píng)價(jià)傘端的形態(tài)與功能。單因素分析顯示，除造影劑溢出方向與卵巢的相對(duì)位置外，剩余5項(xiàng)指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示傘端指狀突起數(shù)量稀少，內(nèi)徑明顯增粗，回聲極不均勻，可見多個(gè)點(diǎn)狀高回聲，擺動(dòng)僵硬或呈“連枷”征，造影劑呈點(diǎn)狀、細(xì)線狀緩慢溢出，均為傘端結(jié)構(gòu)、功能異常的危險(xiǎn)因素。但造影劑溢出方向與卵巢的相對(duì)位置和傘端功能無明顯相關(guān)，可能與后期傘端的拾卵方向發(fā)生改變（朝向卵巢）從而方便撿拾卵子有關(guān)。臨床實(shí)際工作中，造影醫(yī)師出具報(bào)告時(shí)仍會(huì)描述造影劑溢出方向與卵巢的相對(duì)位置，可起到一定的提示作用。多因素logistic回歸分析篩選出導(dǎo)致傘端異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素與單因素分析結(jié)果一致，其中造影劑溢出速度與形狀這一評(píng)價(jià)指標(biāo)的OR值最大，說明當(dāng)造影劑呈點(diǎn)狀、細(xì)線狀緩慢溢出時(shí)，傘端功能不良的危險(xiǎn)性增加。輸卵管傘端造影劑溢出速度的快慢對(duì)妊娠結(jié)局有重要的影響［9］，溢出速度越慢則患者促排卵妊娠的失敗率隨之增加。因此，可將超聲造影過程中傘端造影劑溢出速度的快慢及溢出的形態(tài)特征作為反映輸卵管蠕動(dòng)功能、盆腔是否粘連、傘端是否存在病變的主要指標(biāo)之一，間接評(píng)價(jià)輸卵管的通暢性。

本研究建立的超聲造影模型在預(yù)測(cè)和驗(yàn)證輸卵管傘端病變的AUC分別為0.902、0.833，其對(duì)應(yīng)的敏感性和特異性均較高，說明該模型具有較好的診斷效能。驗(yàn)證組10條輸卵管中，預(yù)測(cè)模型診斷正確8條、誤判2條，分析其原因可能與以下因素相關(guān)：操作者掃查切面不夠標(biāo)準(zhǔn)；生理鹽水注入量不夠，傘周的液量不足以充分分離傘端和周圍組織并形成良好的透聲窗；隨著檢查時(shí)間的延長(zhǎng)，患者無法繼續(xù)耐受而終止檢查，造成傘端評(píng)估不完全。提示后期研究應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)師的規(guī)范掃查意識(shí)，爭(zhēng)取縮短檢查時(shí)間，減少因患者不可耐受而導(dǎo)致的誤診。本研究的樣本量較小且為單中心性研究，故證據(jù)級(jí)別較為有限，檢查流程亦有待優(yōu)化。

綜上，2D-FS聯(lián)合SIPS評(píng)價(jià)輸卵管傘端形態(tài)與功能的預(yù)測(cè)模型具有較高的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估價(jià)值，可為臨床選擇治療策略、判斷手術(shù)預(yù)后提供更為客觀的依據(jù)，還可有效協(xié)助臨床判斷女性的生殖能力、選擇最優(yōu)助孕方案，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。