丙種球蛋白小劑量靜注治療典型與不完全川崎病患兒的臨床療效比較

何麗影， 葉 紅

川崎病屬于兒科常見的急性發(fā)熱性疾病，病理特點為全身血管炎癥病變，臨床表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、手足硬性水腫、眼結膜充血等[1-2]。川崎病可分為不完全川崎病和典型川崎病，若早期不接受正確、有效的治療，病變可累及全身各中小動脈，誘發(fā)冠狀動脈病變，病情嚴重時可誘發(fā)管狀動脈瘤，嚴重威脅患者身體健康和生命質(zhì)量[3-5]。丙種球蛋白是治療川崎病的有效藥物，但其價格相對昂貴，部分患兒家長因無法承擔高額的治療費用而難以按照臨床標準使用大劑量治療，影響治療效果[6]。目前，部分研究應用小劑量丙種球蛋白治療川崎病患兒，即單次輸入1 g/kg，也取得了良好的治療效果。鑒此，本研究旨在探討小劑量丙種球蛋白治療典型與不完全川崎病患兒的臨床療效，以指導臨床制定適宜的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2018年2月至2020年5月我院收治川崎病患兒86例，按疾病類型不同分為不完全川崎病組(不完全組，52例)和典型川崎病組(典型組，34例)。不完全組年齡8個月～8歲，平均年齡(3.24±1.04)歲；男28例，女24例。典型組年齡10個月～8歲，平均年齡(3.30±1.01)歲；男19例，女15例。兩組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準[7](1)典型川崎?。哼B續(xù)發(fā)熱≥5 d，并合并以下癥狀中任意4項：眼球結膜充血、皮疹、頸部淋巴結腫大、口唇干裂發(fā)紅伴有草莓舌、手足腫脹。(2)不完全川崎?。哼B續(xù)發(fā)熱≥5 d，伴有冠狀動脈病變，或伴有上述癥狀中的2～3項。

1.3納入與排除標準 納入標準：(1)符合典型川崎病或不完全川崎病的診斷標準；(2)認知功能正常；(3)患兒家屬均知情、自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并惡性腫瘤；(2)合并先天性疾??；(3)既往有靜注丙種球蛋白治療史；(4)過敏體質(zhì)；(5)肝、腎等重要臟器功能不全。

1.4治療方法 入院后兩組患兒均接受相同的常規(guī)治療方案，包括霧化化痰、物理降溫、營養(yǎng)支持等。在此基礎上，靜脈滴注丙種球蛋白，單次劑量為1 g/kg，滴注時間為5～6 h；口服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字：J20171021)，1次/d，每次30～50 mg/kg。服用3 d后，若患兒退熱則使用劑量減低至4 mg/kg，直至冠脈擴張等冠狀動脈病變、血沉恢復正常。血沉正常參考值：男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h。

1.5觀察指標 (1)住院時間。(2)血液學檢驗指標。采集兩組治療前、治療14 d后的空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動酶免分析儀(FAME24/20型，瑞士哈密頓公司)檢測C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、血小板、白細胞、血沉等指標。(3)兩組治療前及治療后14 d內(nèi)冠狀動脈病變發(fā)生率，經(jīng)冠狀動脈造影檢查以明確。冠狀動脈造影檢查顯示冠狀動脈擴張或發(fā)生冠狀動脈瘤，或存在以下異常，包括冠狀動脈管壁回聲增強、瓣膜反流、左室心肌節(jié)段運動異常、中或少量心包積液，即可判斷患兒存在冠狀動脈病變。

2 結果

2.1兩組患兒住院時間比較 不完全組住院時間為(8.07±0.46)d，典型組為(10.70±0.39)d，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=27.486，P=0.000)。

2.2兩組患兒治療前后血液學檢驗指標比較 兩組治療前血液指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。不完全組治療后CRP、血小板、白細胞、血沉水平均低于典型組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后血液學檢驗指標比較

2.3兩組患兒治療前后冠狀動脈病變發(fā)生率比較

在治療前，兩組患兒冠狀動脈病變發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組冠狀動脈病變發(fā)生率均下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且不完全組發(fā)生率顯著低于典型組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后冠狀動脈病變發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

3.1川崎病是一種以全身廣泛血管炎癥為主要特征的疾病，臨床特征包括結膜炎癥、皮疹、發(fā)熱、頸淋巴結腫大、手足硬腫等，是兒童先天性心臟病的主要病因[8-9]。全身非特異性小血管炎是川崎病的病理基礎，早期多表現(xiàn)為全身微血管炎，若不及時治療，隨著病情進展可累及大中血管，有5%～10%患兒可累及冠狀動脈，患兒甚至會因冠狀動脈血管炎引起冠狀動脈狹窄和冠狀動脈瘤，誘發(fā)心肌梗死、缺血性心臟病，威脅生命安全[10-12]。目前，川崎病發(fā)病原因和發(fā)病機制尚不十分清楚，多認為是在遺傳易感性的基礎上，感染病毒、細菌等多種形式促使機體免疫系統(tǒng)異?；罨?，造成患兒發(fā)生發(fā)熱、結膜充血、身體皮疹、口腔黏膜改變、頸淋巴結腫大等臨床癥狀[13-15]。靜脈滴注丙種球蛋白2 g/kg是治療川崎病的標準療法，療效確切，但部分家長難以承擔高額的治療費用，且大劑量用藥會增加血黏度，易誘發(fā)血栓栓塞，臨床治療受到一定限制。

3.2丙種球蛋白能通過以下幾點作用機制治療川崎?。?1)促使體內(nèi)免疫細胞產(chǎn)生負反饋作用，不斷增加體內(nèi)CD8+T細胞含量，減少CD4+T細胞含量，抑制IgG合成，還能削弱分泌型B細胞產(chǎn)生抗內(nèi)皮細胞抗體能力，減少淋巴細胞和血管內(nèi)皮細胞的Fc受體數(shù)量，減少細胞炎癥因子生成；(2)降低血小板水平及血栓形成風險；(3)抑制B細胞淋巴活性，抵抗毒素損傷患兒血管細胞，競爭性結合血管壁上相關受體，使免疫復合物大量沉積下降；(4)為患兒提供特異性抗體，抵抗川崎病發(fā)生[16-19]。韋海濤等[20]對無反應型川崎病患兒分別使用1 g/kg(對照組)和2 g/kg(觀察組)丙種球蛋白治療，結果顯示觀察組熱退時間、總熱程短于對照組，炎癥因子如超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、內(nèi)皮一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的表達水平均低于對照組，內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達水平以及冠脈擴張、冠脈瘤發(fā)生率亦均低于對照組；但兩組不良反應發(fā)生率比較差異不顯著，提示針對無反應型川崎病患兒增加丙種球蛋白的使用劑量可更好地控制病情發(fā)展，改善炎癥及黏膜充血問題，安全性較高?？梢娽槍Σ∏檩^重的川崎病患兒使用大劑量的丙種球蛋白治療效果更佳。本研究采用小劑量(1 g/kg)靜注丙種球蛋白治療川崎病患兒，結果顯示，不完全組住院時間短于典型組；兩組治療前血液指標及冠狀動脈病變發(fā)生率比較差異不顯著，治療后不完全組的CRP、血小板、白細胞、血沉水平以及冠狀動脈病變發(fā)生率顯著低于典型組，提示小劑量靜注丙種球蛋白治療不完全川崎病患兒效果優(yōu)于典型川崎病患兒，這可能與典型川崎病患兒病情更為嚴重有關，臨床需適當加大此類患兒藥物劑量，延長給藥時間，以獲取良好的治療效果，這與上述研究結論相符。但本研究仍存在一些不足之處，如納入樣本量偏小、觀察時間短、未分析兩組不良反應發(fā)生情況等，后期仍需加大樣本量進一步研究。

綜上所述，與典型川崎病患兒相比，小劑量靜注丙種球蛋白治療不完全川崎病患兒能夠更好地改善血液指標，縮短住院時間，降低冠狀動脈病變發(fā)生率。對于典型川崎病患兒，需適當增加藥量和延長治療時間，以保障療效。