單純機(jī)械取栓與聯(lián)合靜脈溶栓治療前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞急性腦梗死患者臨床觀察

郭耀強(qiáng)白宏英錄海斌劉海濤趙祚翔

1）鄭州人民醫(yī)院，河南 鄭州450003 2）鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450003

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是指因腦動(dòng)脈硬化、狹窄或血栓脫落等導(dǎo)致腦組織血液供應(yīng)障礙疾病，患者常因腦組織缺血缺氧而誘發(fā)局限性腦組織的缺血壞死，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。腦血管病患者中70%屬于缺血性腦血管病，盡管每年投入大量的醫(yī)療資源進(jìn)行腦卒中救治與防范，急性腦梗死發(fā)病率的控制仍不容樂觀，目前急性腦梗死發(fā)病率仍持續(xù)增長［1］，給患者和家屬帶來巨大負(fù)擔(dān)。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)供血區(qū)域被稱為前循環(huán)供血區(qū)，提供大腦供血總量的60%。頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)包括大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、脈絡(luò)膜前動(dòng)脈及近端的前交通動(dòng)脈和眼動(dòng)脈，血液供應(yīng)大腦半球前2/3甚至更多區(qū)域。當(dāng)前循環(huán)腦動(dòng)脈因供血功能異常，常導(dǎo)致相應(yīng)功能缺損的臨床癥狀與體征，如運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、語言功能障礙及偏盲等，甚或危及生命。臨床上前循環(huán)腦梗死發(fā)病率較后循環(huán)更高，且對(duì)神經(jīng)功能和生活能力的損害較重，前循環(huán)顱內(nèi)動(dòng)脈病變所致的腦梗死占顱內(nèi)動(dòng)脈病變腦梗死的69%［2］。相較于后循環(huán)，前循環(huán)對(duì)缺血的耐受性更差，因此選擇及時(shí)、安全、有效的治療方法成為前循環(huán)急性腦梗死的診療要點(diǎn)。

目前臨床上治療急性腦梗死最有效的方法是阿替普酶靜脈溶栓，但單純采取靜脈溶栓措施并不能從根本上解決血管狹窄或原位血栓，且即使阿替普酶溶栓后仍可能存在神經(jīng)功能缺損加重或再閉塞，僅有約1/3的大腦中動(dòng)脈M1段閉塞性腦卒中患者溶栓效果顯著，頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞的患者溶栓有效率更低。血管內(nèi)機(jī)械取栓治療作為急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者的一種治療嘗試及補(bǔ)充，有良好的療效，能夠增加血管再通機(jī)會(huì)，而靜脈溶栓與機(jī)械取栓聯(lián)合應(yīng)用是否能夠更好的獲益，已引起臨床廣泛關(guān)注［3］。然而不容忽視的是，靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓治療方案勢(shì)必有相應(yīng)的時(shí)間成本。本文回顧分析了124例前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致急性腦梗死患者的治療和預(yù)后，以期探究在中等規(guī)模的卒中中心進(jìn)行機(jī)械取栓與機(jī)械取栓聯(lián)合靜脈溶栓的有效性和安全性，為臨床決策提供有效的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2016-06—2020-05在鄭州人民醫(yī)院卒中中心住院診療的前循環(huán)大動(dòng)脈病變急性腦梗死患者為研究對(duì)象，所有備選樣本均接受90 d院后隨訪，均符合中國急性缺血性腦卒中診治相關(guān)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，急性梗死灶的判定以顱腦磁共振成像為依據(jù)，并排除顱內(nèi)出血病變。本研究所指前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞是指頸內(nèi)動(dòng)脈終末段、大腦前動(dòng)脈A1段、大腦中動(dòng)脈M1段及大腦中動(dòng)脈M2段。

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；就診時(shí)間為發(fā)病4.5 h內(nèi)；NIHSS評(píng)分≥6分；發(fā)病前mRS≤1分；MRA證實(shí)為前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞所致腦梗死；接受單純機(jī)械取栓治療或標(biāo)準(zhǔn)阿替普酶靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓治療方案；以實(shí)現(xiàn)mTICI分級(jí)2b～3級(jí)灌注為再通成功的標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)血管再通；接受90 d隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：后循環(huán)梗死患者；前循環(huán)串聯(lián)病變者；經(jīng)治療未實(shí)現(xiàn)閉塞血管再通者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及意識(shí)障礙者；精神異常者；近期有活動(dòng)性出血病史或有嚴(yán)重出血傾向者；血液病患者；孕婦和哺乳期女性；未接受隨訪或隨訪信息缺失者。

依據(jù)治療方法不同，篩選出單純機(jī)械取栓患者59例，剔除未實(shí)現(xiàn)成功再通患者6例，納入對(duì)照組共53例；接受取栓聯(lián)合靜脈溶栓的患者78例，剔除未實(shí)現(xiàn)成功再通患者7例，納入觀察組共71例。研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

1.2 研究方法所有患者均接受機(jī)械取栓治療，術(shù)中依據(jù)血管通路情況及病變位置不同，分別使用單純支架取栓、單純抽吸取栓或支架+抽吸聯(lián)合取栓，術(shù)中使用器材均為CFDA核準(zhǔn)上市產(chǎn)品；能夠配合手術(shù)的患者均予以局麻鎮(zhèn)靜，不能夠配合手術(shù)者在全麻下完成手術(shù)，所有機(jī)械再通均由有成熟取栓經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)介入醫(yī)師完成，所有患者再通成功的判定均由兩名神經(jīng)介入醫(yī)師共同議定。觀察組患者在經(jīng)靜脈泵入阿替普酶后即行機(jī)械取栓治療，不等待觀察溶栓效果，依據(jù)相關(guān)指南［4］，所有接受溶栓患者均靜脈使用阿替普酶0.9 mg/kg，第1分鐘靜脈注射液總劑量的10%，剩余部分1 h內(nèi)泵完，總劑量≤90 mg。

所有患者在治療后24 h內(nèi)由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師密切觀察并做功能評(píng)估，治療后即刻及24 h均行頭部CT平掃；如癥狀加重隨時(shí)評(píng)估神經(jīng)功能并行頭部CT平掃。治療后24 h頭部CT無出血轉(zhuǎn)化患者均規(guī)范使用雙聯(lián)抗血小板聚集治療及他汀類藥物治療，有出血轉(zhuǎn)化者在2周后無病情波動(dòng)時(shí)加用抗血小板聚集治療［5］。所有患者均接受90 d隨訪，并由卒中中心健康管理師評(píng)估m(xù)RS狀態(tài)。

1.3 觀察指標(biāo)患者一般信息的采集由兩名神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師共同完成。按照卒中中心工作流程，記錄NIHSS評(píng)分、ASPECTS評(píng)分、mRS評(píng)分。

比較2組患者治療后90 d隨訪mRS評(píng)分情況作為治療有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)，mRS評(píng)分分為0～6級(jí)，其中0～2級(jí)為預(yù)后良好，患者不需要他人協(xié)助能夠?qū)崿F(xiàn)自我照料，3級(jí)為中度殘疾，4級(jí)為中重度殘疾，5級(jí)為重度殘疾，6級(jí)為死亡。

比較2組患者接受治療24 h內(nèi)癥狀性腦出血發(fā)生情況及90 d隨訪中全因病死率情況作為安全性評(píng)價(jià)。癥狀性顱內(nèi)出血的標(biāo)準(zhǔn)為出現(xiàn)新發(fā)癥狀或NIHSS評(píng)分增加4分以上、CT證實(shí)存在能夠解釋病情變化的顱內(nèi)出血改變。90 d內(nèi)因各種原因?qū)е碌乃劳鼍患{入全因死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件完成。計(jì)量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）描述，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線水平比較2組患者治療前基線水平比較，年齡、性別等的分布無顯著差異（P＞0.05），心腦血管病常見高危因素（吸煙、嗜酒、既往高血壓、糖尿病、高脂血癥、房顫、卒中病史等）均無顯著差異（P＞0.05），NIHSS評(píng)分的中位值相同，四分位數(shù)間距相近，組間比較無顯著差異（P＞0.05）；對(duì)照組治療前ASPECTS評(píng)分整體較觀察組稍高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組起病到股動(dòng)脈穿刺、再通時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1治療前2組基線水平比較Table 1 Comparison of baseline information between two groups

對(duì)照組中32例使用支架取栓+抽吸取栓技術(shù)，17例使用抽吸取栓技術(shù)，僅4例使用單純支架取栓技術(shù)；采用全身麻醉12例，局麻+鎮(zhèn)靜下配合不佳而轉(zhuǎn)為全身麻醉4例，余37例采用鎮(zhèn)靜+局麻下手術(shù)，全麻患者的起病到再通時(shí)間較鎮(zhèn)靜+局麻方案患者延遲（24.32±10.45）min。對(duì)照組4例在取栓后使用球囊擴(kuò)張，2例行支架植入。

觀察組56例使用支架取栓+抽吸取栓技術(shù)，12例使用抽吸取栓技術(shù)，僅3例使用單純支架取栓技術(shù)；27例因失語或煩躁不安不能配合手術(shù)而采用了全身麻醉，5例在局麻+鎮(zhèn)靜下行造影檢查配合不佳而轉(zhuǎn)為全身麻醉，余39例采用鎮(zhèn)靜+局麻下手術(shù)，全麻患者的起病到再通時(shí)間較鎮(zhèn)靜+局麻方案患者延遲（29.51±12.95）min。觀察組從開始靜推阿替普酶到穿刺成功的時(shí)間為（20.13±9.32）min，取栓后使用球囊擴(kuò)張7例，行支架植入4例。

2.2 2組患者90 d改良Rankin評(píng)分比較治療后90 d隨訪，觀察組實(shí)現(xiàn)良好預(yù)后的患者多于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組90 d后mRS評(píng)分情況比較［n（%）］Table 2 Comparison of mRS score between two groups 90 days after treatment［n（%）］

2.3 安全性比較在24 h后的頭部CT復(fù)查中，2組均存在非癥狀性顱內(nèi)出血性患者，其中對(duì)照組3例，觀察組7例，均為梗死區(qū)域內(nèi)點(diǎn)片狀出血轉(zhuǎn)化，其中觀察組出現(xiàn)出血持續(xù)進(jìn)展4例，3例在90 d隨訪時(shí)已死亡。2組均發(fā)生24 h內(nèi)的癥狀性出血轉(zhuǎn)化，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

對(duì)照組90 d全因死亡7例，其中3例為大面積腦梗死患者，治療前ASPECTS評(píng)分均＜5分；觀察組全因死亡12例，其中4例為無效再通出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫患者，1例為術(shù)中發(fā)生顱內(nèi)出血死亡，以上5例治療前ASPECTS評(píng)分均＜5分；2組90 d全因死亡發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05）。見表3。

表3 2組間安全終點(diǎn)事件比較［n（%）］Table 3 Comparison of safety endpoint events between two groups［n（%）］

3 討論

急性腦梗死帶給患者及家屬極大的心理負(fù)擔(dān)，并造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)［1］。急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者的發(fā)病率與病死率逐年增加［6］，即使經(jīng)過積極治療存活的患者，也常伴嚴(yán)重的殘疾。在腦梗死急性期，盡快使缺血腦組織恢復(fù)有效的血流灌注，搶救缺血半暗帶，對(duì)經(jīng)過嚴(yán)格篩選的適宜人群采取動(dòng)脈內(nèi)取栓治療已經(jīng)成為共識(shí)［7-8］。然而取栓治療的同時(shí)是否仍有必要接受溶栓治療，成為爭(zhēng)論的焦點(diǎn)之一［9］。盡管有Meta分析認(rèn)為聯(lián)合治療更加安全有效［10］，卻有同時(shí)期的薈萃分析及前瞻性研究認(rèn)為術(shù)前加用靜脈溶栓與單純?nèi)∷ㄅR床獲益相當(dāng)［11-12］。鑒于此，對(duì)大動(dòng)脈病變急性腦梗死患者選擇單純?nèi)∷ㄟ€是聯(lián)合溶栓治療仍有重要討論價(jià)值。本卒中中心一直以來積極開展靜脈溶栓治療和機(jī)械取栓治療，并在早期即對(duì)大動(dòng)脈病變患者采取機(jī)械取栓及聯(lián)合靜脈溶栓等治療方案。本文是對(duì)我中心既往工作的回顧分析，也是對(duì)中等容量卒中中心單中心經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告。

本研究針對(duì)的人群是發(fā)病4.5 h內(nèi)前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致急性腦梗死的患者，該時(shí)間窗內(nèi)的急性腦梗死患者仍是首選靜脈使用阿替普酶溶栓，這樣可以節(jié)約時(shí)間，但對(duì)于大動(dòng)脈閉塞病變患者，單純靜脈溶栓治療的效果可能并不理想，僅有30%左右的患者可能獲益［13］，主要是因大動(dòng)脈閉塞患者可能血栓負(fù)荷量大，限制了靜脈溶栓的治療效果。文獻(xiàn)報(bào)道前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞腦梗死患者阿替普酶靜脈溶栓的再通率較低［14］。然而在較多的卒中中心，使用單純機(jī)械取栓治療獲得良好預(yù)后的比例也僅維持在35%～42%［15-16］，因此取栓聯(lián)合溶栓治療就引起臨床醫(yī)生的重視。本研究中單純機(jī)械取栓組患者90 d良好預(yù)后率43.4%，高于較多的卒中中心，這可能與我院多年來堅(jiān)持要求急性卒中患者起病1周后持續(xù)臥床有關(guān)。盡管一項(xiàng)涵蓋了9個(gè)國家11 093例患者的研究認(rèn)為，起病后24 h內(nèi)要求平臥位對(duì)患者殘障功能并無改善［17］，然而體位與卒中預(yù)后的關(guān)系仍有爭(zhēng)論［18］。研究［17］可能因觀察時(shí)間太短而無法提供客觀真實(shí)的參考，臨床上對(duì)大動(dòng)脈病變患者采取急性期內(nèi)平臥位能否增加腦有效灌注壓、減少不良事件，仍需延長平臥位時(shí)間的多中心觀察進(jìn)一步證實(shí)。

機(jī)械取栓治療得到越來越多的證據(jù)支持，其在大動(dòng)脈病變所致的急性腦梗死超早期治療中的意義已經(jīng)被不斷證明，有Meta分析就認(rèn)為對(duì)于發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者，使用介入治療的有效性與安全性均優(yōu)于單純?nèi)芩ㄖ委煟?9］。但支架取栓的過程中，可能因?yàn)橹Ъ芄逃械木W(wǎng)狀結(jié)構(gòu)切割血栓導(dǎo)致微小栓子脫落，從而誘發(fā)責(zé)任血管遠(yuǎn)端形成新的栓塞［20］，這些問題都需要改良治療方法來解決。橋接治療在臨床上逐漸引起重視，在當(dāng)前條件下，大動(dòng)脈閉塞急性腦梗死患者在機(jī)械取栓前給予阿替普酶靜脈溶栓應(yīng)作為國際共識(shí)推薦［9］。顱內(nèi)大動(dòng)脈急性閉塞后，其遠(yuǎn)端血流速度下降，局部血流動(dòng)力學(xué)障礙，導(dǎo)致微小動(dòng)脈內(nèi)產(chǎn)生新的栓子，進(jìn)一步減少腦血流灌注，取栓過程中網(wǎng)狀支架切割也會(huì)導(dǎo)致微小栓子脫落［20-21］，靜脈溶栓能誘導(dǎo)纖維蛋白降解導(dǎo)致血栓容易從血管壁脫離，并通過激活纖榕酶原，溶解上述兩個(gè)過程中產(chǎn)生的微小血栓，并可作用于一些動(dòng)脈取栓設(shè)施到達(dá)不了的微血管，起到了更好的改善腦灌注的效果，減少取栓時(shí)間，縮短恢復(fù)有效血流灌注的時(shí)間，因此兩者聯(lián)合治療被寄予厚望［14］。本研究中聯(lián)合治療組患者良好預(yù)后率優(yōu)于單純?nèi)∷ㄖ委熃M，且優(yōu)于其他類似報(bào)道的聯(lián)合治療組［15-16］，但均無顯著差異，考慮可能原因在于手術(shù)時(shí)間和發(fā)病到穿刺時(shí)間較其他研究稍長［22-23］，全麻的時(shí)間延遲也偏長，提示多學(xué)科協(xié)調(diào)、縮短時(shí)間、改進(jìn)流程的空間還很大；另外，可能溶栓治療的獲益會(huì)被溶栓本身導(dǎo)致的時(shí)間延誤抵消，這些有待于后續(xù)的前瞻性研究證實(shí)。著名的THRACE研究涉及橋接治療，在取栓術(shù)前對(duì)大血管情況作了影像學(xué)評(píng)價(jià)，使用的取栓裝置在當(dāng)時(shí)較優(yōu)［3］。本中心采取橋接治療的方案類似于THRACE的研究方案，磁共振為卒中綠色通道患者24 h優(yōu)先開放，保障了治療前能夠得到及時(shí)可靠的影像學(xué)評(píng)估，且新型的取栓裝置也保障了血管再通的高效性，本研究中聯(lián)合治療組的90 d預(yù)后優(yōu)于THRACE研究可能與此有關(guān)。

急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化是病變血管復(fù)流的重要并發(fā)癥，本研究中采用的癥狀性出血轉(zhuǎn)化判斷的臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)為NIHSS評(píng)分增加≥4分，這與相關(guān)專家的意見契合［5］。自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的時(shí)間雖然早晚不一，但有研究認(rèn)為溶栓后出血轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間是5～10 h［24］，88%的出血轉(zhuǎn)化發(fā)生在溶栓后24 h內(nèi)［25］，因此本研究重點(diǎn)關(guān)注治療后24 h出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率。各項(xiàng)研究對(duì)急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率認(rèn)識(shí)不同，血管內(nèi)治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率為2%～16%［5］，HERMES薈萃了五大取栓試驗(yàn)，認(rèn)為血管內(nèi)治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化的概率為4.4%［26］，均低于本研究觀察組24 h內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率。ACTUAL試驗(yàn)結(jié)果顯示直接機(jī)械取栓組與橋接組間癥狀性顱內(nèi)出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［27］，國內(nèi)外的Meta分析都明確顯示，對(duì)于大動(dòng)脈閉塞的腦梗死患者，使用靜脈溶栓聯(lián)合機(jī)械取栓的橋接治療并不顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)或者全因病死率［22，28］，本研究也得出相同的結(jié)果。本研究中2組患者的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率均高于HERMES及ACTUAL研究，考慮可能的原因是本研究排除了未實(shí)現(xiàn)再通的患者，血管再通的患者再灌注損傷與高灌注損傷都會(huì)導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。與其他研究［15-16］不同的是，本研究中觀察組的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于單純機(jī)械取栓組，與其他研究者推測(cè)的聯(lián)合治療減少取栓次數(shù)從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)不同，聯(lián)合治療中可能因阿替普酶的應(yīng)用增加了再灌注損傷誘發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)。

作為回顧性研究，本研究不可避免的存在樣本選擇的偏移；與國際大型研究相比，本中心手術(shù)時(shí)間、麻醉延遲時(shí)間都偏長，選擇的研究對(duì)象雖然實(shí)現(xiàn)了血管再通，但患者獲益并不與之匹配，提示在樣本選擇、手術(shù)流程控制方面仍有很大提升空間，需要不斷探索；本研究樣本量較小，存在一定的局限性，還須大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究提供更客觀的臨床數(shù)據(jù)支持。中國已啟動(dòng)一項(xiàng)多中心、前瞻性非劣效評(píng)價(jià)研究，可能為單純機(jī)械取栓與聯(lián)合溶栓治療孰優(yōu)孰劣提供新的臨床證據(jù)［29-30］。

對(duì)前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞急性腦梗死患者，采取單純機(jī)械取栓治療與聯(lián)合靜脈溶栓治療的有效性與安全性相當(dāng)；仍然需要大樣本、多中心研究明確不同治療方案的適宜人群。