經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸管長度結(jié)合胎兒纖維連接蛋白檢測(cè)對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

李凱 代文博

早產(chǎn)是指妊娠28～37 周分娩，在臨床較為多見，早產(chǎn)新生兒各個(gè)臟器發(fā)育不良，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡及致殘的重要原因，因此預(yù)防和預(yù)測(cè)早產(chǎn)是降低圍產(chǎn)兒死亡率及改善預(yù)后的重要舉措。而準(zhǔn)確的早產(chǎn)預(yù)測(cè)對(duì)早產(chǎn)救治方案的制定具有關(guān)鍵的指導(dǎo)作用，尋找有效預(yù)測(cè)早產(chǎn)的指標(biāo)一直是臨床研究的重點(diǎn)[1，2]。研究顯示，胎兒纖維連接蛋白（fFN）與早產(chǎn)及分娩具有較強(qiáng)的相關(guān)性[3～5]，但國內(nèi)缺乏較大樣本量的多中心研究。而通過超聲尤其是陰道超聲對(duì)宮頸管長度（CL）進(jìn)行測(cè)量也可以對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于每種早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)都存在一定的局限性，單一指標(biāo)的檢測(cè)敏感性不高，故聯(lián)合檢測(cè)是否可以提高預(yù)測(cè)的敏感性引起越來越多學(xué)者的關(guān)注。本研究探討陰道分泌物中fFN 檢測(cè)及經(jīng)陰道超聲CL 測(cè)量對(duì)早產(chǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道 如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月～2019年12月在我院產(chǎn)檢的孕28～35 周具有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦100 例作為觀察組。選擇同期在我院產(chǎn)檢的健康孕婦100 例作為對(duì)照組。對(duì)照組年齡20～38 歲，平均（28.6±6.0）歲，孕周28～35 周，平均（31.0±2.0）周；觀察組年齡19～39 歲，平均（28.5±6.2）歲，孕周28～35 周，平均（30.9±2.1）周。兩組年齡、孕周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)先兆早產(chǎn)癥狀，宮縮間隔超過5min，持續(xù)時(shí)間<30s，宮口開大不超過2cm，胎膜完整；臨床資料完整；有正常書寫及溝通能力；對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：已臨產(chǎn)者；中途要求退出者；雙胎及多胎者；合并其他妊娠期疾病者；認(rèn)知及溝通障礙者；未能獲得妊娠結(jié)局資料者及其他不適合納入本研究者。

1.3 方法

1.3.1 陰道超聲測(cè)量CL 排空膀胱后取截石位，陰道探頭放置于前穹窿部，不可過度用力，采取矢狀切面，將圖像放大至全屏的75%以上。測(cè)量宮頸內(nèi)口至外口之間的距離，連續(xù)測(cè)量3 次后取最小值，同時(shí)注意查看宮頸的形狀。由兩名高年資超聲醫(yī)生經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)后采用相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測(cè)量，取兩位醫(yī)生測(cè)量值的平均值作為最后結(jié)果。

1.3.2 fFN 測(cè)定 采用上轉(zhuǎn)發(fā)光法，取標(biāo)本前1 天禁止陰檢，取截石位，充分暴露宮頸后，將無菌拭子放置于后穹窿，停留15s 使拭子浸透，取出后放入專用稀釋液中，放置5min，將70μl 樣本液體加入樣孔，等待20min 后置于儀器中。

1.3.3 隨訪分娩情況 按分娩結(jié)局將觀察組再分為早產(chǎn)組和足月組。比較觀察組與對(duì)照組及早產(chǎn)組與足月組之間CL 及fFN 檢測(cè)結(jié)果的差異；觀察檢測(cè)后7d、8～14d 及15d～37 周的分娩情況，比較不同檢測(cè)方法對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①以CL≤25mm 為宮頸管長度縮短[6]。 ②fFN≥50ng/ml 為陽性，<50ng/ml 為陰性[7,8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組fFN、CL 檢測(cè)結(jié)果及早產(chǎn)情況比較與對(duì)照組比較，觀察組fFN 濃度較高，CL較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組100 例孕婦中，96 例足月產(chǎn)，4 例早產(chǎn)；觀察組100 例孕婦中62 例足月產(chǎn)，38 例早產(chǎn)。觀察組早產(chǎn)發(fā)生率、CL≤25mm 及fFN 陽性患者比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1、2。

表1 觀察組與對(duì)照組fFN、CL 比較（±s）

表1 觀察組與對(duì)照組fFN、CL 比較（±s）

組別 n CL（mm） fFN(ng/ml)對(duì)照組 100 31.02±3.90 22.30±4.13 觀察組 100 20.54±3.45 178.40±15.19 t 20.126 99.164 P<0.001 <0.001

表2 觀察組與對(duì)照組早產(chǎn)情況比較（n）

2.2 早產(chǎn)組與足月組CL、fFN 檢測(cè)結(jié)果比較觀察組35 例CL≤25mm，早 產(chǎn)29 例；65 例CL>25mm，早產(chǎn)9 例。fFN 陽性42 例，早產(chǎn)33 例，fFN 陰性58例，早產(chǎn)5 例。早產(chǎn)組CL≤25mm 及fFN 陽性患者比例高于足月組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見 表3。

表3 早產(chǎn)組與足月組CL 及fFN 比較[n(%)]

2.3 CL 及fFN 檢測(cè)預(yù)測(cè)早產(chǎn)結(jié)果及準(zhǔn)確性38例早產(chǎn)孕婦中，7d 內(nèi)分娩7 例，8～14d 分娩11 例，15d～37 周分娩20 例。隨訪早產(chǎn)情況發(fā)現(xiàn)，CL≤ 25mm 及fFN 陽性的孕婦在3 個(gè)時(shí)段內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率均顯著高于CL>25mm 及fFN 陰性孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而CL 與fFN 在預(yù)測(cè)早產(chǎn)的特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);但fFN（陽性）預(yù)測(cè)15d～37 周早產(chǎn)靈敏度顯著高于CL（≤25mm），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4、5。

表4 CL 及 fFN 預(yù)測(cè)早產(chǎn)結(jié)果[n（%）]

2.4 CL 及fFN 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)早產(chǎn)結(jié)果及準(zhǔn)確性35 例CL≤25mm 孕 婦 中fFN 陽 性26 例，fFN 陰性9 例；65 例CL>25mm 孕 婦 中fFN 陽 性16 例，fFN 陰 性49 例。CL≤25mm 并 且fFN 陽 性 孕 婦7d 內(nèi)、8～14d 及15d～37 周早產(chǎn)發(fā)生率均顯著高于CL>25mm 和（或）fFN 陰性孕婦，兩者聯(lián)合檢測(cè)在特異度、陽性預(yù)測(cè)值方面與單一檢測(cè)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6、7。

表5 CL 及 fFN 預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性(%)

表6 CL、fFN 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)早產(chǎn)結(jié)果（n）

表7 CL 、fFN 聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)早產(chǎn)的準(zhǔn)確性(%)

3 討論

早產(chǎn)在臨床上較為多見，在國內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率為7%～15%[8]，隨著近年來生育政策的調(diào)整、輔助生殖的廣泛開展、高齡高危及雙胎患者的增多，早產(chǎn)發(fā)生率有逐漸上升的趨勢(shì)。早產(chǎn)兒各個(gè)臟器發(fā)育不成熟，容易發(fā)生感染、腦癱、壞死性小腸炎等疾病甚至死亡，是導(dǎo)致新生兒死亡及致殘的重要原因，因此有效預(yù)測(cè)早產(chǎn)并及時(shí)采取干預(yù)措施至關(guān)重要。但目前用于預(yù)測(cè)早產(chǎn)的方法有限，臨床上妊娠晚期宮頸檢查發(fā)現(xiàn)宮頸的短縮往往提示分娩即將發(fā)動(dòng)，產(chǎn)科醫(yī)生采用宮頸Bishop 評(píng)分來評(píng)估宮頸成熟度，將其視為可以預(yù)估分娩發(fā)動(dòng)時(shí)間的一個(gè)重要指標(biāo)。但是該項(xiàng)指標(biāo)易受主觀影響，各個(gè)檢查者之間誤差較大，具有容易誘發(fā)宮縮和感染、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不佳等缺點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)超聲可以有效測(cè)量宮頸長度而評(píng)估早產(chǎn)發(fā)生，而且以經(jīng)陰道超聲為佳，其能夠排除外界干擾，清晰顯示宮頸長度及形狀，明顯提升了對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)度[2]。研究證實(shí)，孕28 周前CL≤25mm 者早產(chǎn)的概率明顯增加[6，7]。本研究對(duì)100 例具有先兆早產(chǎn)癥狀孕婦的CL 進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)其分娩情況進(jìn)行追蹤，發(fā)現(xiàn)當(dāng)CL≤25mm 時(shí)早產(chǎn)發(fā)生率明顯增加，故經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL 能夠提示早產(chǎn)的發(fā)生。

fFN 是胎兒來源的糖蛋白，來自于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞層，在羊水、胎盤及母胎界面均可檢測(cè)到該物質(zhì)，主要作用是在絨毛膜及宮腔蛻膜之間提供粘附及保護(hù)[9～11]。孕20 周前，蛻膜和胎膜間連接疏松，故可在后穹窿分泌物中發(fā)現(xiàn)fFN。孕21 周后絨毛膜和蛻膜融為一體，fFN 不再進(jìn)入分泌物中，因此孕22～35周的羊水、分泌物中fFN 含量極少（<50μg/L）[12～14]。 文獻(xiàn)報(bào)道，在自發(fā)性早產(chǎn)中，陰道分泌物中fFN 含量明顯增高[15～17]。胎兒與母體發(fā)生分離時(shí)，會(huì)導(dǎo)致fFN 釋放。因此，可以通過檢測(cè)陰道分泌物中fFN的含量預(yù)估早產(chǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，fFN 與早產(chǎn)及分娩之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[18]。本研究結(jié)果顯示，有先兆早產(chǎn)癥狀的患者陰道分泌物中fFN 陽性率及濃度明顯高于健康孕婦，早產(chǎn)者中fFN 陽性患者比例顯著高于fFN 陰性者，且fFN 陽性患者在7d、8～14d 及15d～37 周早產(chǎn)發(fā)生率較陰性者顯著增高，提示fFN檢測(cè)陽性對(duì)預(yù)估早產(chǎn)的發(fā)生具有一定的臨床價(jià)值。

本研究顯示，在具有先兆早產(chǎn)癥狀患者中CL≤ 25mm 及fFN 陽性預(yù)測(cè)15d～37 周發(fā)生早產(chǎn)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為60.00%、71.25%、34.29%、87.69%及80.00%、67.50%、38.10%、93.10%，兩者預(yù)估價(jià)值相似，宮頸縮短的靈敏度較低，但特異度較高，表明宮頸縮短患者早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，故CL 可以用于評(píng)估早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。但因?yàn)槠潇`敏度不高，所以很難在早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)的發(fā)生，一旦發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)可能已不可避免。fFN 檢測(cè)的靈敏度較高而特異度下降，會(huì)產(chǎn)生較多的假陽性，導(dǎo)致臨床過度干預(yù)。本研究發(fā)現(xiàn)兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)15d～37 周發(fā)生早產(chǎn)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為50.00%、81.25%、40.00%及86.67%，其中特異度和陽性預(yù)測(cè)值與單一指標(biāo)檢測(cè)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示兩者聯(lián)合檢測(cè)可提高早產(chǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，有助于臨床醫(yī)生正確判斷早產(chǎn)發(fā)生的概率，指導(dǎo)臨床制定早產(chǎn)治療方案，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群實(shí)施早期干預(yù)，達(dá)到延長孕周、改善早產(chǎn)兒結(jié)局、提高圍生兒生存率甚至避免早產(chǎn)發(fā)生的目的，同時(shí)對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)人群可以減少不必要的干預(yù)，減輕孕婦焦慮及節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生資源，與相關(guān)報(bào)道一致[19～22]。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，在健康孕婦中兩項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)陽性率均不高，且最終發(fā)生早產(chǎn)的例數(shù)較少，不建議對(duì)正常孕婦采用這兩種方法進(jìn)行常規(guī)的早產(chǎn)預(yù)測(cè)。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲測(cè)量CL 及檢測(cè)陰道分泌物中fFN 含量可以做為具有先兆早產(chǎn)癥狀孕婦預(yù)測(cè)早產(chǎn)發(fā)生的較好指標(biāo)，兩者聯(lián)合檢測(cè)特異度、陽性預(yù)測(cè)值較單一指標(biāo)檢測(cè)更高，可提高早產(chǎn)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床制定早產(chǎn)干預(yù)措施提供重要依據(jù)，可在臨床中加以推廣。