妊娠8～14周血清糖化血紅蛋白聯(lián)合空腹血漿葡萄糖、胰島素抵抗指數(shù)預(yù)測(cè)妊娠糖尿病的臨床價(jià)值

張雪瓊，任衛(wèi)紅，萬(wàn)思然，林威

妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期發(fā)生的糖代謝異常，2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）指南中指出，GDM占妊娠合并高血糖狀態(tài)人群的80%以上。我國(guó)的GDM發(fā)病率為6.8%～10.4%。GDM不僅會(huì)誘發(fā)圍產(chǎn)期母嬰不良結(jié)局，并且會(huì)增加產(chǎn)婦和新生兒遠(yuǎn)期代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前診斷GDM的金標(biāo)準(zhǔn)是75 g空腹葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)（OGTT），篩查時(shí)間多集中于妊娠24～28周，已至孕中晚期，對(duì)GDM的干預(yù)時(shí)間較短，不利于疾病的防治。目前有研究報(bào)道，妊娠早期檢測(cè)各類因子能一定程度反應(yīng)GDM的發(fā)展趨勢(shì)。糖化血紅蛋白（HbA1c）能夠穩(wěn)定反映長(zhǎng)期體內(nèi)血糖水平，空腹血漿葡萄糖水平（FPG）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等作為胰島細(xì)胞損傷的評(píng)估標(biāo)志物，對(duì)GDM有一定的潛在預(yù)測(cè)價(jià)值。目前關(guān)于三者聯(lián)合應(yīng)用于GDM的早期診斷的價(jià)值研究較少。本研究通過(guò)回歸性分析妊娠8～14周血清中HbA1c、FPG和HOMA-IR的狀態(tài)，探討三者聯(lián)合對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為GDM的早期篩查提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性2017年1月至2018年6月在雅安市人民醫(yī)院進(jìn)行常規(guī)性孕前檢查的孕婦5 124例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡范圍20～45歲；妊娠早期（妊娠8～14周）；單胎妊娠者。排除合并慢性疾病的孕婦，包括孕前糖尿病、高血壓、肝腎功能障礙、甲狀腺疾病、自身免疫疾病及心臟疾病病人。研究對(duì)象于妊娠24～28周進(jìn)行OGTT篩查，根據(jù)結(jié)果分為GDM組（526例）和血糖正常組（4 598例）。對(duì)納入孕婦的一般資料進(jìn)行收集，在首次產(chǎn)檢時(shí)記錄孕婦的年齡、孕次、產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 孕8～14周HbA1c、FPG、HOMA-IR檢 測(cè) 方法空腹8～12 h后，取靜脈血靜置后離心分離，檢測(cè)孕婦血清中HbA1c、FPG和空腹胰島素（FINS）含量。FPG測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，用貝格曼LX-20自動(dòng)生化儀分析；HbA1c使用免疫比濁法測(cè)定；FINS采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定，Herrenberg試劑盒。計(jì)算HOMA-IR的公式為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。所有檢測(cè)均由受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的檢測(cè)員，嚴(yán)格按照試劑盒及儀器使用說(shuō)明完成。

1.2.2 GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)際妊娠合并糖尿病共識(shí)小組（IADPSG）制定的標(biāo)準(zhǔn)，于妊娠24～28周進(jìn)行75 g OGTT篩查，當(dāng)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果滿足任意一下條件時(shí)，診斷為GDM：空腹血糖≥5.3 mmol/L，1 h血糖含量≥10.0 mmol/L或2 h血糖含量≥8.6 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦一般情況比較

根據(jù)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，在納入的5 124例中，患有GDM的孕婦有526例，占比10.26%，糖代謝正常孕婦4 598例，占比89.74%。按是否患有GDM將孕婦分為GDM組和正常組，對(duì)兩組的一般資料進(jìn)行比較，GDM組和正常組的孕婦在孕次、產(chǎn)次上的均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在年齡、BMI指數(shù)上的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05），結(jié)果如表1。

表1 孕婦5 124例一般情況比較/xˉ±s

2.2 兩組孕婦中HbA1c、FPG、HOMA-IR指標(biāo)比較

針對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，對(duì)患有GDM的孕婦和正常組的HbA1c、FPG及HOMA-IR水平進(jìn)行比較，結(jié)果如表2。兩組孕婦血清中HbA1c、FPG水平以及計(jì)算得HOMA-IR均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 孕婦5 124例實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)比較/xˉ±s

2.3 logistic回歸分析

以是否發(fā)生GDM為因變量（非GDM=0，GDM=1），HbA1c、FPG、和HOMA-IR為自變量，并加入BMI及年齡進(jìn)行校正（以實(shí)際值納入），進(jìn)行逐步logistic回歸分析，得到回歸方程：

logit（P）=2.175+0.329×HbA1c+0.280×FPG+0.605×HOMA-IR

結(jié) 果 顯示，HbA1c（

OR

=1.390，95%

CI

：1.046～1.846）、FPG（

OR

=1.323，95%

CI

：1.020～1.717）、和HOMA-IR（

OR

=1.831，95%

CI

：1.104～3.036）是GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

P

＜0.05）。見表3。

表3 孕婦5 124例GDM影響因素的logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

根據(jù)ROC曲線分析確定8～14周HbA1c、FPG、和HOMA-IR對(duì)妊娠糖尿病的預(yù)測(cè)效果。并通過(guò)2.3中回歸模型中的概率預(yù)測(cè)值P來(lái)擬合聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線，進(jìn)行預(yù)測(cè)效果檢驗(yàn)。具體見表4。

表4 妊娠糖尿病526例孕婦不同指標(biāo)診斷價(jià)值

結(jié)果顯示，通過(guò)HbA1c、FPG、和HOMA-IR建立的預(yù)測(cè)模型曲線下面積（0.871）均高于三者單獨(dú)檢測(cè)（

P

＜0.05），同時(shí)保持較好的特異度與靈敏度。

3 討論

國(guó)際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）估計(jì)，全球GDM的發(fā)生率約18%，并且呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。目前已有多項(xiàng)研究表明，對(duì)GDM早期診斷和治療可改善母嬰妊娠結(jié)局。國(guó)內(nèi)外就此問題均在積極尋找有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，如炎性因子、脂肪因子等。但目前仍為達(dá)成兼顧醫(yī)學(xué)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)性的適宜方案。因此本研究嘗試通過(guò)多個(gè)常規(guī)因子聯(lián)合檢測(cè)，以期為GDM的早期篩查提供新視野。

HbA1c（糖化血紅蛋白）是由紅細(xì)胞中血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，其含量的多少取決于血糖濃度和血糖與血紅蛋白接觸時(shí)間，而與抽血時(shí)間、病人是否空腹等因素?zé)o關(guān)，是目前公認(rèn)反應(yīng)體內(nèi)血糖控制水平的穩(wěn)定指標(biāo)。但由于GDM的篩查大多在妊娠24～28周，且診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，因此能否將其作為篩查項(xiàng)目尚存爭(zhēng)議。Claesson等在對(duì)196名孕婦進(jìn)行前瞻性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)截?cái)嘀禐?.4%時(shí)，HbA1c對(duì)GDM的預(yù)測(cè)敏感度為45%，特異度92%，存在假陽(yáng)性過(guò)高的問題。同時(shí)也有學(xué)者認(rèn)為，HbA1c在單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，存在特異度和靈敏度無(wú)法兼得的問題，如在對(duì)復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院的690名孕婦進(jìn)行篩查時(shí)，截?cái)嘀担?.55%時(shí)，顯示出靈敏度為85.0%，但特異度低（17.3%）；而截?cái)嘀怠?.25%時(shí)，特異性為96.6%，但靈敏度僅為（13.3%），造成這一現(xiàn)象的目的可能是采用研究設(shè)計(jì)的不同以及者樣本人種的差異。

在正常妊娠狀態(tài)下，由于胎兒需從母體內(nèi)攝取葡萄糖，因此易使FPG水平較非妊娠狀態(tài)下降，但對(duì)于GDM病人，其FPG水平要高于正常者。Riskin-Mashiah等在對(duì)4 876例單胎孕婦研究后指出，早孕期間FPG每升高0.5 mg/dL，GDM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加1.50倍。本研究結(jié)果同樣顯示，GDM組病人FPG顯著高于正常組，與相關(guān)研究結(jié)果一致。同時(shí)顯示，F(xiàn)PG對(duì)于GDM有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Cosson等認(rèn)為FPG單獨(dú)預(yù)測(cè)GDM發(fā)生可取得較好的結(jié)果。Agarwal也有相同的結(jié)論。但田海榮等學(xué)者在對(duì)上海朱涇地區(qū)的2 165名孕婦進(jìn)行回顧性分析后，發(fā)現(xiàn)妊娠早期FPG水平與妊娠中期FPG水平呈正相關(guān)，且僅用妊娠早期FPG診斷GDM的效果不佳，建議使用聯(lián)合指標(biāo)診斷，并指出在不同人群中妊娠期影響因素、最佳預(yù)測(cè)時(shí)間等均不同，需要更細(xì)化的研究。

近年來(lái)有大量研究指出，胰島素抵抗（IR）是GDM的病理基礎(chǔ)之一，由于IR的代謝復(fù)雜，臨床上常用HOMA-IR評(píng)價(jià)IR程度的指標(biāo)。本研究中GDM組孕婦的IR水平明顯高于正常組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，logistic回歸分析也指出高HOMA-IR是GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（

OR

=1.831，95%

CI

：1.104～3.036），與既往研究結(jié)果一致。Alptekin等在對(duì)2 039名拉丁美洲人進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究后認(rèn)為HOMA-IR可以作為早期GDM的診斷指標(biāo)。陳倩倩、姚書忠認(rèn)為對(duì)妊娠早期檢測(cè)HOMA-IR檢測(cè)能有效預(yù)測(cè)GDM的發(fā)生，但是此研究使用標(biāo)準(zhǔn)非IADPSG與本研究不同。Vanwinden等的研究指出HOMA-IR是潛在的GDM預(yù)測(cè)指標(biāo)，與本研究結(jié)果一致（靈敏度71.1%，特異度66.3%，AUC為0.696），但本研究同樣反映出與其它檢測(cè)指標(biāo)相比，HOMA-IR單獨(dú)檢測(cè)時(shí)的靈敏度和特異度不高。

由于單一因素對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值有限，聯(lián)合檢測(cè)由于可綜合多方面因素，獲得較高的靈敏度和特異度，已成為國(guó)內(nèi)外對(duì)GDM預(yù)測(cè)的重要研究方向。趙明、李光輝對(duì)孕婦的GDM早期篩查中采用7～15周FPG、TG等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，靈敏度為67.5%、特異度70.5%。基于HbA1c、FPG和HOMAIR在多項(xiàng)研究中均顯示為與GDM相關(guān)，本研究嘗試將三者聯(lián)合通過(guò)回歸方法建立預(yù)測(cè)模型，應(yīng)用于GDM的診斷，取得較好的結(jié)果。曲線下面積（0.871）高于單獨(dú)檢測(cè)。HbA1c可部分消除FPG對(duì)血糖反應(yīng)的局限性，而HOMA-IR聯(lián)合FPG可改善單獨(dú)應(yīng)用HbA1c時(shí)靈敏度和特異度無(wú)法兼得的困難。多個(gè)指標(biāo)在聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，可較好的互補(bǔ)單項(xiàng)檢測(cè)中某一方面的不足，取得更好的預(yù)測(cè)效果。

綜上，患有GDM的孕婦在8～14周檢測(cè)時(shí)血清中的HbA1c、FPG及HOMA-IR水平均高于正常孕婦。血清HbA1c聯(lián)合FPG、HOMA-IR對(duì)妊娠糖尿病早期診斷的靈敏度和特異度較好，有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。