血尿酸、MMP-2、MMP-9水平對急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值

何紅飛 陳薇薇 余丹華

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）[1]占腦卒中患者的60%以上，且仍有上升的趨勢。靜脈用重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（re?combinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是目前治療AIS 最為有效的方式，但由于禁忌證版本、使用劑量不一致，導(dǎo)致治療效果也受到一定程度影響。血尿酸能有效反映人體代謝紊亂，研究表明其與腦卒中有密切聯(lián)系[2]；血漿基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix met alloproteinases，MMP）則被認(rèn)為對溶栓后出血有預(yù)測作用[3,4]。因此，為更好地評估臨床AIS 出血的預(yù)后，本次研究分析血尿酸、MMP-2、MMP-9對AIS患者溶栓治療后腦出血的預(yù)測價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年8 月至2020 年9 月于義烏市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的186 例AIS 患者，其中男性111 例、女性75 例；年齡45～80 歲，平均年齡（66.42±10.97）歲，接受rt-PA 靜脈溶栓治療，本次研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①符合臨床AIS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②靜脈溶栓至發(fā)病時間＜4.5 h；③患者或家屬對本次研究了解知情。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①合并腦卒中、頭部外傷以及顱內(nèi)出血病史；②合并顱內(nèi)腫瘤、動脈瘤，活動性內(nèi)出血，蛛網(wǎng)膜下腔出血；③有顱內(nèi)手術(shù)史。

1.2 方法 所有患者均給予心電圖監(jiān)護(hù)，并接受rt-PA 0.9 mg/kg，靜脈溶栓治療，10%rt-PA 靜脈推注，剩余90%于1 h靜脈滴注。溶栓治療后1 d采集患者肘靜脈血3 ml，置于抗凝管內(nèi)搖勻，以1500 r/min離心15 min，提取血清，低溫保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清MMP-2、MMP-9 水平；采用尿酸氧化酶法測定患者血尿酸水平。儀器為全自動生化分析儀（由貝克曼公司生產(chǎn)）。

溶栓治療后24 h患者行頭部CT，判斷有無腦出血，同時根據(jù)歐洲卒中協(xié)作研究對顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的定義標(biāo)準(zhǔn)以及影像學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)[6,7]診斷是否出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化。按是否出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化分為出血轉(zhuǎn)化組和未出血轉(zhuǎn)化組，比較兩組的臨床資料，包括年齡、性別、合并高血壓、糖尿病、房顫等相關(guān)既往病史以及發(fā)病至溶栓治療的時間，同時測定患者溶栓治療神經(jīng)功能缺損評分（national institutes of health stroke scale，NIHSS）[8]。

治療后根據(jù)CT 表現(xiàn)將其分為預(yù)后良好和預(yù)后不佳，評定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）評分進(jìn)行評估[9]：mRS 評分≤2 分為預(yù)后良好組，mRS 評分＞2 分為預(yù)后不佳組。比較兩組的血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平，并采用ROC 曲線分析血尿酸、MMP-2、MMP-9 對AIS 患者溶栓治療后腦出血及預(yù)后的預(yù)測價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 186 例AIS 患者中有49 例發(fā)生腦出血情況為出血轉(zhuǎn)化組，137 例為未出血轉(zhuǎn)化組。出血轉(zhuǎn)化組和未出血轉(zhuǎn)化組的一般資料和NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓治療時間及血液學(xué)指標(biāo)比較見表1。

表1 出血轉(zhuǎn)化組和未出血轉(zhuǎn)化組的臨床資料比較

由表1 可見，出血轉(zhuǎn)化組患者靜脈溶栓后的血尿酸水平低于未出血轉(zhuǎn)化組，溶栓治療前NIHSS 評分、發(fā)病至溶栓治療時間以及MMP-2、MMP-9 水平高于未出血轉(zhuǎn)化組，高血壓、房顫既往病史、吸煙史占比高于未出血轉(zhuǎn)化組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=10.39、5.36、3.90、11.26、6.20，χ2分 別=7.14、10.26、5.42，P均＜0.05）。兩組患者的年齡、性別比、糖尿病占比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.30，χ2分別=0.36、3.06，P均＞0.05）。

2.2 不同預(yù)后情況AIS患者血尿酸、MMP-2、MMP-9水平比較見表2

表2 不同預(yù)后AIS患者血尿酸、MMP-2、MMP-9水平比較

由表2 可見，預(yù)后不佳組靜脈溶栓后的血尿酸水平低于預(yù)后良好組，MMP-2、MMP-9 水平高于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t分別=5.42、19.57、13.04，P均＜0.05）。

2.3 血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平對AIS 患者靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值見表3

表3 血尿酸、MMP-2、MMP-9水平對AIS患者靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測價值

由表3 可見，血尿酸、MMP-2、MMP-9 預(yù)測AIS患者靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC 分別為0.78、0.80 和0.83，臨界值分別為317.63 mol/L、3.84 ng/L和391.14 mg/L；MMP-9 的靈敏度和特異度最高，分別為70.40%、91.67%。

2.4 血尿酸、MMP-2、MMP-9 水平對AIS 患者預(yù)后的評估價值見表4

表4 血尿酸、MMP-2、MMP-9水平對AIS患者預(yù)后的評估價值

由表4 可見，血尿酸、MMP-2、MMP-9 預(yù)測AIS患者預(yù)后的AUC 分別為0.73、0.79和0.82，臨界值分別為388.89 mmol/L、3.93 ng/L 和400.12 mg/L；MMP-9 的靈敏度和特異度最高，分別為67.50%、90.45%。

3 討論

rt-PA 溶栓治療是公認(rèn)的治療AIS 的有效方法，但AIS 患者溶栓治療后可能產(chǎn)生出血轉(zhuǎn)化情況，有可能加劇患者病情，甚至導(dǎo)致死亡[10]。血尿酸是人體嘌呤代謝的產(chǎn)物，排泄與生成決定其水平高低，可作為人體代謝紊亂較典型的“風(fēng)向標(biāo)”；近年來，在AIS 腦出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究中MMP-9、血尿酸的相關(guān)報道較常見，然而MMP-2 則并不多見[11]。因此，本次研究分析MMP-2 與MMP-9、血尿酸預(yù)測AIS患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后的價值。

本次研究結(jié)果顯示，出血轉(zhuǎn)化組的高血壓、房顫和吸煙史所占比、溶栓治療前NIHSS 評分和發(fā)病至溶栓治療時間均高于未出血轉(zhuǎn)化組（P均＜0.05），提示高血壓、房顫和吸煙史、NIHSS 評分以及發(fā)病至溶栓治療時間延長可能是導(dǎo)致AIS 患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化的危險因素。張守成等[12]也在報道中指出，高血壓病史、溶栓前NIHSS 高評分容易出現(xiàn)溶栓后出血轉(zhuǎn)化，但同時該報道發(fā)現(xiàn)房顫病史和發(fā)病至溶栓治療時間并非腦出血轉(zhuǎn)化的危險因素，與本次研究結(jié)果不完全一致，可能是該報道納入研究樣本量較小，患者既往病史構(gòu)成比存在一定差異。這種差異可能影響最終結(jié)果。

同時本次研究發(fā)現(xiàn)，與未出血轉(zhuǎn)化組比較，出血轉(zhuǎn)化組患者的MMP-2、MMP-9 水平明顯增高，血尿酸水平則有所降低（P均＜0.05），提示血尿酸和MMP-2、MMP-9 可能參與AIS 患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生過程?？赡芘c血尿酸能抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，降低血腦屏障通透性，進(jìn)而有效減輕中樞神經(jīng)受損有關(guān)[13]；MMP-2、MMP-9 參與AIS 患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生。機(jī)制可能與MMP-2和MMP-9 水平上調(diào)，加快層黏蛋白、纖維黏蛋白和基底膜的降解，增加血腦屏障的通透性有關(guān)。而Carbone 等[14]在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，rt-PA 溶栓治療后AIS 患者第1 天的MMP-9 水平明顯上升。另一方面，在針對不同預(yù)后情況AIS 患者的血尿酸和MMP-2、MMP-9 水平比較中，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不佳患者的MMP-2、MMP-9 水平明顯高于預(yù)后良好的患者，血尿酸則低于預(yù)后不佳組（P均＜0.05），提示血尿酸和MMP-2、MMP-9不但參與AIS患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，還可能參與了其發(fā)展的過程。分析可能是MMP-2、MMP-9 能溶解膠原成分，使脂質(zhì)含量上升，增加斑塊不穩(wěn)定性，同時由于MMP-2、MMP-9 水平上調(diào)，使血腦屏障通透性增加，但由于中性粒細(xì)胞和水分游離出血液，導(dǎo)致血腦屏障受損，進(jìn)而產(chǎn)生腦水腫和腦損傷，形成惡性循環(huán)；而血尿酸可清除氧自由基，減輕氧化損傷，減少動脈與毛細(xì)血管的出血風(fēng)險，血尿酸水平降低，則氧自由基大量積聚，損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，并破壞神經(jīng)血管，引發(fā)大量的腦實質(zhì)出血，甚至加劇病情，導(dǎo)致預(yù)后較差。

在對AIS 患者溶栓治療后腦出血轉(zhuǎn)化和預(yù)后的預(yù)測價值分析中，本次研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸和MMP-2、MMP-9 預(yù)測AIS 患者靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC 分別為0.78、0.80 和0.83，MMP-9 的靈敏度和特異度最高；同時三者評估AIS 患者預(yù)后結(jié)局的AUC 分別為0.73、0.79 和0.82，MMP-2 和MMP-9 的評估效能與特異度均好于血尿酸，分析其原因，可能是MMP-2、MMP-9 的高表達(dá)降解顱內(nèi)血管的基底膜，造成血腦屏障受損，徹底地參與了腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生、演變過程。孫凡等[15]亦在研究表示可通過監(jiān)測MMP-9水平來評估患者病情及預(yù)后情況。

綜上所述，血尿酸、MMP-2、MMP-9不但能有效預(yù)測AIS 患者溶栓后腦出血，還可有效地評估患者預(yù)后，具有較為重要的臨床意義。同時應(yīng)注意到本次研究尚存在的局限性與不足，未對溶栓治療后不同時段的血尿酸、MMP-2、MMP-9水平加以分析，且溶栓后出血的影響因素較多，有待于更深入地研究。