乳酸脫氫酶與腦卒中后下肢孤立性遠端深靜脈血栓形成的相關性

黃琪琪 鄧斌斌 任文煒

腦卒中是成年人殘疾的主要原因[1]，下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是腦卒中患者的常見并發(fā)癥之一，分為近端深靜脈血栓（proxi?mal deep vein thrombosis，PDVT）和孤立性遠端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，ID?DVT）。IDDVT 受到的關注相對較少，相關研究較少。乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）是一種參與細胞代謝和周轉的細胞質酶[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)LDH 與心臟泵血栓、肺栓塞、髂股靜脈血栓的形成有關[3～5]，高血清LDH 水平是PDVT 的危險預測因素[6]。本次研究LDH與腦卒中后下肢IDDVT的相關性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013 年2 月至2019 年10 月期間在溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科病房治療的腦卒中患者。納入標準為：①年齡18 歲以上；②7 d 內新發(fā)的急性腦卒中（包括缺血性和出血性）；③入院后2 周內經(jīng)B 超確診為IDDVT。排除標準為：①入院時伴有其他血栓性疾病患者，包括腦靜脈血栓形成、肺栓塞和PDVT 形成；②靜脈血栓栓塞癥病史患者；③有短暫性腦缺血發(fā)作史、蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦腫瘤患者；④腦卒中發(fā)病前1 個月使用過抗凝藥物患者。本次研究通過本院倫理審查批準。共收集了3 002 例腦卒中患者，其中男性1 831 例、女性1171 例；年齡22～100 歲，平均年齡（67.32±12.20）歲。

1.2 方法 收集所有患者的基本人口學資料和臨床數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腦卒中類型（腦梗死、腦出血）、高血壓病史、糖尿病史、腎病史、房顫史、煙酒史，以及住院期間抗血小板和抗凝藥物使用情況。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中評定量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評估患者入院當天的腦卒中嚴重程度。所有患者均于入院后24 h 內，在隔夜禁食后第二天清晨6∶00～7∶00 采血，測定血清LDH 水平、血小板計數(shù)和D-二聚體水平。入院后2 周或出現(xiàn)DVT 癥狀時采用HDI 5000 系統(tǒng)彩色多普勒超聲（由美國飛利浦ATL 公司生產(chǎn)）評估患者下肢血栓情況，超聲檢查結果由超聲科2 名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師共同判定。

所有患者根據(jù)B 超檢查結果是否存在下肢血栓分為IDDVT 組及非IDDVT 組。比較兩組間人口學及臨床資料，比較有差異的變量將進一步納入后續(xù)回歸分析中。采用多因素logistic回歸分析血LDH 水平與IDDVT 的關系，LDH 按四分位數(shù)（≤193 U/L、194～223 U/L、224～226 U/L、≥267 U/L）分層，并以第二層（194～223 U/L）作為參照。模型控制了年齡、性別、BMI、高血壓病史、糖尿病史、煙酒史、D-二聚體水平、NIHSS 評分以及抗血小板和抗凝藥物使用情況。本次研究進一步采用了限制性立方樣條圖（restricted cubic spline，RCS）來對數(shù)據(jù)進行擬合，擬合模型控制了上述年齡、性別等存在組間差異的混淆因素，在非線性檢驗中，P＞0.05說明兩者間呈線性關系，P＜0.05 說明兩者間呈非線性關系。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。計量資料比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組間人口學及臨床資料比較見表1

表1 兩組間人口學及臨床資料比較

由表1可見，IDDVT 組的年齡、LDH 水平高于非IDDVT 組，BMI 低于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計學意義（t分別=16.70、5.90、2.30，P均＜0.05），IDDVT組的男性、吸煙史、飲酒史比例均低于非IDDVT 組，高血壓病史、糖尿病史、抗血小板治療、抗凝治療比例均高于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2分別=96.28、46.69、16.94、3.94、4.58、93.39、148.38，P均＜0.05），IDDVT 組的NIHSS 評分、D-二聚體水平均高于非IDDVT 組，差異均有統(tǒng)計學意義（Z分別=6.33、9.76，P均＜0.05）；兩組間腎病史、房顫史、腦卒中類型和血小板計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2分別=0、0、0.01，t=1.01，P均＞0.05）。

2.2logistic回歸模型結果見表2

表2 logistic回歸模型結果

由表2可見，多因素logistic回歸模型結果表明，在控制了年齡、性別等混淆因素后，高血清LDH 水平者（≥267 U/L）其IDDVT風險更高。年齡、男性、飲酒史、D-二聚體水平、入院時的NIHSS 評分以及住院期間抗血小板和抗凝治療均是IDDVT 的危險因素（P均＜0.05）。

2.3 LDH與IDDVT發(fā)病風險間的關系見圖1

圖1 LDH與IDDVT發(fā)病風險的RCS

由圖1 可見，隨著LDH 水平的升高，IDDVT 風險（OR 值）也隨之升高，兩者間呈線性關系（χ2=0.70，P＞0.05）。

3 討論

腦卒中后下肢DVT 形成是腦卒中患者經(jīng)常出現(xiàn)的并發(fā)癥。既往研究表明，在沒有接受預防性治療的缺血性腦卒中患者中，DVT 的發(fā)生率高達80%[6]，而肺栓塞則是繼發(fā)于DVT 的最常見的死亡原因。DVT 的發(fā)病最早可在腦卒中發(fā)病后第2 天，并在7d內達到高峰[7]。在IDDVT 中，20%的患者其血栓會延伸到近端靜脈[8]，而高達33%的IDDVT 與無癥狀的肺栓塞有關[9]。因此，IDDVT 的早期識別及干預對腦卒中患者的預后有重要意義。本次研究通過一項大樣本橫斷面調查探索了腦卒中后IDDVT的相關危險因素。

本次研究結果顯示，IDDVT 患者的LDH 水平明顯高于對照組（P＜0.05），高血清LDH 水平（≥267 U/L）的腦卒中患者的IDDVT 發(fā)病風險增加約1.30 倍，并且在控制了其他年齡、性別等混淆因素后，該結論保持一致。國外的研究表明高血清LDH水平是PDVT 的危險因素[10]，然而該研究沒有在ID?DVT 患者中進行分析。本次研究進一步擴展了上述結論，LDH 對PDVT 或者IDDVT 而言均可能是危險因素。LDH 影響靜脈血栓的潛在機制目前尚不明確，升高的LDH 可能與血管內紅細胞溶血以及組織細胞損壞相關[11]。LDH主要存在于人體組織細胞中，當靜脈血栓形成時，由于血液循環(huán)障礙導致局部組織缺血缺氧，水腫變性，甚至發(fā)生壞死，組織細胞中的LDH 釋放入血，導致LDH 水平的升高[4]。未來需要做進一步的研究來分析其潛在機制。

在本次研究中的logistic模型中，男性患IDDVT的風險只有女性的1/2。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)女性腦卒中患者更容易出現(xiàn)DVT[12]。許多研究表明，口服避孕藥以及絕經(jīng)后激素替代療法與靜脈血栓形成之間也有密切的聯(lián)系[13]。但是，由于年齡及文化差異，本次研究中沒有患者報告自己近期曾使用過口服避孕藥或者進行過激素替代治療，因此，這些研究結論很難解釋本次研究中女性腦卒中患者的高IDDVT 風險。目前尚沒有關于性別與腦卒中后DVT 形成的專門研究，本次研究團隊在未來會對此進行進一步的研究。

本次研究也發(fā)現(xiàn)了其他一些結果。首先，高齡和飲酒會增加IDDVT 的發(fā)病風險，這與既往研究一致[14,15]。其次，D-二聚體作為血栓形成的生物標記物，其與血栓性疾病的關系已經(jīng)明確[16]。在本次研究中也發(fā)現(xiàn)，血清D-二聚體水平的升高與IDDVT相關，與既往研究一致[17]。再者，本次研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中嚴重程度與IDDVT 相關，NIHSS 評分越高，IDDVT風險越大。

綜上所述，高血清LDH 水平是IDDVT 的危險因素。臨床上對于LDH 水平升高的腦卒中患者應警惕其發(fā)生IDDVT 的風險，并盡早行相關檢查以期做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，改善腦卒中患者的預后。本次研究尚存在一些不足之處。首先，本次研究屬于橫斷面研究，沒有對患者進行隨訪，故無法在因果層面上對血清LDH 水平與IDDVT 的關系進行進一步論證。其次，本次研究沒有設健康對照組，故無法明確腦卒中人群LDH 水平與健康人群的差異。最后，由于樣本量較大，研究中兩組患者間不匹配的變量較多，可能對結論會產(chǎn)生一定的影響，但在分析中已經(jīng)通過回歸對這些混淆因素進行了控制以降低對主要結果的影響。