四種5-羥色胺3受體拮抗劑防治化療所致惡心嘔吐的安全性

陳元，劉懷民，方勇

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤科，武漢 430030；2.河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，鄭州 450003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院胸部腫瘤科，杭州 310016)

化學(xué)治療(化療)所致惡心嘔吐( chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV) 是化療最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率高達(dá)80%[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及化療的實施和療效[2]。因此，采用有效的止吐防治措施具有非常重要的臨床意義。5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑是預(yù)防嘔吐的基礎(chǔ)用藥[3-4]。對5-HT1、5-HT2和5-HT4受體無影響，對α、β-腎上腺素能受體及組胺H1、H2受體作用極小，對毒蕈堿膽堿能M受體亦無作用，因此，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。因5-HT3受體拮抗劑能抑制小腸和結(jié)腸蠕動，故其最大不良反應(yīng)是便秘和腹脹，發(fā)生率20%～40%，其他不良反應(yīng)還有頭痛、面色潮紅、肝功能不良等，均為一過性反應(yīng)[5]。值得注意的是，一些研究顯示5-HT3受體拮抗劑能誘發(fā)心電圖異常、QTc延長、心動過緩，發(fā)生機(jī)制尚不明確，有文獻(xiàn)提示5-HT3受體拮抗劑對心臟Nav1.5鈉通道α亞基有局部麻醉樣抑制作用[6-8]。QT間期延長雖偶見報道，但值得臨床關(guān)注[9-11]。筆者在本研究通過觀察甲磺酸多拉司瓊(以下簡稱多拉司瓊)、昂丹司瓊、托烷司瓊及帕洛諾司瓊在防治CINV過程中，心血管不良事件和總不良事件的發(fā)生情況差異，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2017年1月—2019年9月在河南省腫瘤醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院接受化療患者的病歷2417份，其中多拉司瓊組619例，昂丹司瓊組617例，托烷司瓊組685例，帕洛諾司瓊組496例。2417例患者中肺癌1628例，胃癌408例，乳腺癌381例。平均年齡(59.01±10.61)歲。4組研究對象在年齡分組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；經(jīng)病理組織學(xué)確診肺癌、胃癌及乳腺癌患者；接受過化療；使用過多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊，且僅使用以上4種研究藥物中1種，用于預(yù)防或治療嘔吐。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、哺乳期婦女；有心血管疾病患者；使用昂丹司瓊需排除胃腸道梗阻患者；使用托烷司瓊需排除肝功能障礙或腎功能不全的患者；使用帕洛諾司瓊需排除有使心臟傳導(dǎo)間期延長的危險因素的患者。本研究所有參研中心的倫理委員會批準(zhǔn)，并且獲得知情豁免。

表1 4組患者的基線特征

1.2用藥方法 本研究是一項回顧性、非干預(yù)的觀察性真實世界研究。4組患者具體的用藥劑量、途徑、頻率均由研究者依據(jù)藥品使用說明書，結(jié)合患者具體情況，制定個體化給藥方案。用藥期間，患者遵循臨床常規(guī)定期進(jìn)行體格檢查、實驗室檢查、心電圖檢查、超聲檢查等。

1.3觀察指標(biāo) 回顧性分析入組患者的病歷資料，包括年齡、性別、癌種、既往治療情況、心血管相關(guān)合并用藥等。記錄患者用藥期間發(fā)生的不良事件。本研究主要觀察指標(biāo)是心血管不良事件發(fā)生率，次要觀察指標(biāo)是總不良事件發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SAS 9.4版軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗，以P<0.05作為判斷4組間差別有統(tǒng)計學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。多組間兩兩比較采用Bonferroni法對檢驗水準(zhǔn)進(jìn)行校正，校正后的檢驗水準(zhǔn)為0.008 3，以P<0.008 33作為判斷任兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。考慮到基線不均衡及其他因素的影響，采用分層分析，或基于結(jié)局變量特點(diǎn)采用多因素回歸模型(Logistic回歸模型)進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1不良事件發(fā)生情況組間比較結(jié)果 數(shù)據(jù)顯示，研究人群心血管相關(guān)不良事件總發(fā)生率為6.79%。托烷司瓊組心血管不良事件發(fā)生率顯著高于其他3組，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余各兩組間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究人群總體不良事件發(fā)生率為59.12%。多拉司瓊組總不良事件發(fā)生率顯著低于其他3組，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各組總不良事件分布相似，包括消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及附件系統(tǒng)、全身性損害及其他。消化系統(tǒng)不良事件各組間兩兩比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。神經(jīng)系統(tǒng)不良事件多拉司瓊組與帕洛諾司瓊組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余組間兩兩比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。呼吸系統(tǒng)不良事件組間兩兩比較，多拉司瓊組與托烷司瓊組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多拉司瓊組與其余兩組間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對消化系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)在便秘、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高等；對呼吸系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸急促、呼吸困難等；對神經(jīng)系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、疲勞等；對皮膚及附件系統(tǒng)的損害主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，重者發(fā)生過敏性休克并誘發(fā)哮喘、危及生命；全身性損害主要包括全身不適、全身發(fā)冷、周身發(fā)熱等。見表2。

表2 4組研究人群不良事件分布及發(fā)生情況分析

2.2不良事件發(fā)生情況回歸分析結(jié)果

2.2.1總不良事件多因素回歸分析結(jié)果 綜合考慮基線中分布不均衡的因素以及Logistic單因素分析判定對總體不良事件發(fā)生有影響的因素，納入多因素回歸分析的影響因素包括：用藥分組、性別、年齡、放療情況、免疫治療、靶向治療、基線化療方案、與心血管相關(guān)的合并用藥。

采用Logistic回歸模型分析多因素分析結(jié)果顯示，總不良事件發(fā)生風(fēng)險方面，多拉司瓊組發(fā)生風(fēng)險(OR值)低于托烷司瓊組、帕洛諾司瓊組，且均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。乳腺癌及胃癌患者總不良事件發(fā)生風(fēng)險均低于肺癌患者，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并用藥方面，使用心血管相關(guān)藥物的患者發(fā)生不良事件的風(fēng)險高于未使用患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 總體不良事件發(fā)生情況多因素分析結(jié)果

2.2.2心血管相關(guān)不良事件多因素回歸分析結(jié)果 針對混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，心血管相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險方面，多拉司瓊組與昂丹司瓊組、帕洛諾司瓊組，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義；托烷司瓊組發(fā)生風(fēng)險高于多拉司瓊組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 心血管相關(guān)不良事件發(fā)生情況多因素分析結(jié)果

2.3心血管相關(guān)不良事件發(fā)生情況亞組分析結(jié)果 針對混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，心血管相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險方面，<50歲年齡組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。50～<60歲年齡組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義?！?0歲組人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。男性人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。女性人群中，多拉司瓊組與其他組比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

CINV是惡性腫瘤患者接受化療后的主要不良反應(yīng)之一[12]，可引起患者極度不適、代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、治療依從性降低和生活質(zhì)量下降[13]，因此有效防治CINV是腫瘤患者綜合治療的重要方面。5-HT3是與CINV關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì)之一，因此5-HT3受體拮抗劑是目前臨床應(yīng)用最廣的止吐藥「14」。臨床上常見的5-HT3受體拮抗劑為昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊及帕洛諾司瓊。

目前有關(guān)5-HT3受體拮抗劑之間安全性比較的研究少，對心血管方面的安全性研究更少。因此，筆者對4種5-HT3受體拮抗劑在防治化療所致惡心嘔吐過程中心血管不良事件和總不良事件的發(fā)生情況進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，多拉司瓊組的心血管不良事件發(fā)生率顯著低于托烷司瓊組，與昂丹司瓊組、帕洛諾司瓊組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此前，有研究顯示5-HT3受體拮抗劑能誘發(fā)心電圖異常，一般持續(xù)2～3 d，停藥或?qū)ΠY處理后均能消失。各藥物間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與本研究結(jié)果的部分結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示多拉司瓊組總不良事件發(fā)生率顯著低于其他3組。4組不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)包括便秘、腹脹腹痛、乏力、頭痛、發(fā)熱等，多數(shù)表現(xiàn)輕微，一般可自行緩解，或?qū)ΠY處理后緩解。一些不良反應(yīng)缺乏特異性，難以與化療藥物的不良反應(yīng)相區(qū)別。研究結(jié)果顯示各組不良事件分布與其他文獻(xiàn)[5，10-12]報道一致。根據(jù)《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識(2019年版) 》提示，對于先天性長QT間期綜合征、其他潛在的心臟疾病(如充血性心力衰竭和心動過緩)、電解質(zhì)異常(如低鉀血癥和低鎂血癥)患者心律失常發(fā)生風(fēng)險較高，在已經(jīng)使用其他可能延長QT間期的藥物(如精神類藥物奧氮平、氟哌啶醇)時，已經(jīng)或可能發(fā)展為心臟傳導(dǎo)間期尤其是QT間期延長時，應(yīng)慎用5-HT3受體拮抗劑，并定期進(jìn)行心電圖檢查，密切監(jiān)測QT間期變化情況[9-11]。故在使用過程中要密切觀察患者的生命體征和皮膚黏膜的變化。當(dāng)發(fā)生心電圖異常時應(yīng)立即停用相關(guān)藥物，動態(tài)監(jiān)測心電圖變化，QT間期延長通常6～8 h恢復(fù)至基線，但有個別患者可持續(xù)24 h甚至更長時間?？捎柩a(bǔ)液促進(jìn)藥物排泄，補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂。如果心率減慢，可用異丙腎上腺素提高心率或臨時起搏。

本研究數(shù)據(jù)結(jié)果提示，對于沒有心血管疾病的肺癌、胃癌或乳腺癌患者，在防治化療所致惡心嘔吐方面，甲磺酸多拉司瓊可能比昂丹司瓊或托烷司瓊或帕洛諾司瓊更安全。此外，對于肺癌、使用高致吐化療方案或合并使用心血管相關(guān)藥物的患者在使用5-HT3受體拮抗劑時需要更加注意不良事件的發(fā)生與處理。在應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑前應(yīng)詳細(xì)觀察消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)情況，詢問患者有無此類藥物或其他藥物過敏史，對于腸道梗阻、心功能不全、嚴(yán)重肝腎功能不全等患者慎用。雖然化療引起惡心和嘔吐可明顯影響患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致預(yù)后不良，但過度采取預(yù)防性止吐措施，特別是對輕微和低致吐風(fēng)險的預(yù)防，可能使患者暴露于止吐藥物的潛在不良反應(yīng)并增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究是一項基于真實世界診療數(shù)據(jù)的回顧性、非干預(yù)性研究。該類型研究存在一定的局限，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：第一，不同醫(yī)院、不同科室、不同研究者采用的“不良事件因果評價方法”可能不同，常用的評價方法包括“五分法”“七分法”。第二，數(shù)據(jù)所體現(xiàn)患者診療信息、疾病的管理記錄等被本研究所納入分析的數(shù)據(jù)信息質(zhì)量和數(shù)據(jù)信息結(jié)果完全依賴于日常醫(yī)療實踐及臨床記錄，因此數(shù)據(jù)在納入分析時有較多不均一性，且無法進(jìn)行數(shù)據(jù)修飾。第三，研究藥物是防治化療惡心嘔吐的藥物，在腫瘤患者的日常診療過程中，屬于輔助用藥。臨床實際在日常診療記錄中缺少對于輔助用藥的不良事件記錄，及與止吐藥物的因果關(guān)系的判斷或相關(guān)描述，因此該部分的數(shù)據(jù)信息極其有限。第四，在本研究數(shù)據(jù)整理過程中，考慮過對沒有進(jìn)行因果判斷的不良事件進(jìn)行二次分析判斷，但由于時效性，主觀回憶信息的可靠度，混雜因素(抗腫瘤治療藥物、對癥處理輔助藥物、腫瘤疾病復(fù)雜性)的影響，研究者對不良事件的記錄和判斷會存在一定偏倚，因此本次研究中被分析的數(shù)據(jù)均未做二次分析判斷。

綜上所述，現(xiàn)有的關(guān)于5-HT3受體拮抗劑防治CINV的安全性研究及報道較少，本研究結(jié)果僅針對臨床已有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行客觀描述，具有一定參考意義?；谏鲜銮闆r，研究結(jié)果顯示，在防治CINV的安全性方面，多拉司瓊組總不良事件發(fā)生率顯著低于昂丹司瓊、托烷司瓊和帕洛諾司瓊，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域較為關(guān)注的5-HT3受體拮抗劑心血管安全性方面，多拉司瓊組心血管不良事件發(fā)生率顯著低于托烷司瓊，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。多拉司瓊組心血管不良事件發(fā)生率和昂丹司瓊、帕洛諾司瓊相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。鑒于本次回顧性研究所存在的局限性，建議后期開展前瞻性研究，進(jìn)一步分析和驗證研究結(jié)論，或開展藥物警戒相關(guān)工作，形成5-HT3受體拮抗劑風(fēng)險管理報告，以豐富5-HT3受體拮抗劑安全性的循證依據(jù)，支持臨床處方?jīng)Q策。