HIV感染者原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例

呂亮， 宋玉燕， 張英

西南大學(xué)附屬公衛(wèi)醫(yī)院重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心,重慶 400036

1 臨床資料

患者女，31歲，額部持續(xù)性隱痛1個(gè)月，伴視物模糊、納差、惡心、嘔吐?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)額部持續(xù)性隱痛，伴視物模糊、納差、惡心、嘔吐，2天前出現(xiàn)發(fā)熱，自感乏力、陣性咳嗽，自服消炎藥，發(fā)熱無緩解。患者3年前“宮外孕”手術(shù)發(fā)現(xiàn)抗HIV抗體陽性，未予重視，未進(jìn)行規(guī)范HAART治療。為求明確診斷，于2020年4月14日入我院行進(jìn)一步診治。入院后頭部增強(qiáng)MRI：右側(cè)枕頂葉可見多量環(huán)形、結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)影，截面約5.4 cm×3.3 cm，考慮腫瘤性病變。查體：惡病質(zhì)，重度貧血貌。血常規(guī)：淋巴細(xì)胞數(shù)0.32×109/L↓，血紅蛋白87.00 g/L↓，白細(xì)胞2.78×109/L↓，中性粒細(xì)胞比率78.70%↑，紅細(xì)胞3.25×1012/L。病原微生物檢測(cè)：巨細(xì)胞病毒(64.55%)，EB病毒(35.45%)，抗酸桿菌染色陽性(2+)。CD4絕對(duì)值6個(gè)/μL，現(xiàn)處于艾滋病晚期，機(jī)體免疫力低下，合并多種機(jī)會(huì)性感染，包括結(jié)核桿菌、巨細(xì)胞病毒等。完善相關(guān)檢查后于4月16日行手術(shù)治療。術(shù)中見腫瘤位于右側(cè)枕部，大小約6 cm×5 cm×5 cm，略偏黃色，與周圍界限不清，質(zhì)地韌，故行右側(cè)枕葉占位病變切除術(shù)+腦脊液漏修補(bǔ)術(shù)。病理檢查(圖1A、1B)：腫瘤由小-中等大小的圓形或橢圓形細(xì)胞組成，彌漫或片狀生長(zhǎng)伴廣泛壞死，胞質(zhì)豐富淡染，核質(zhì)細(xì)膩，可見核仁，核膜清晰，核分裂易見。病理診斷：(右側(cè)枕葉)HIV相關(guān)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。免疫表型(圖2A、2B)：CD21(-)、CD23(-)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD19(+)、CD10(-)、Bcl-6(-)、MUM-1(+)、C-myc約10%(+)、Bcl-2約80%(+)、CD30(+)、p53(+)、CD3(-)、CD5(-)、CyclinD1(-)、CK(-)、CD56(-)、Ki-67約90% (+)。術(shù)后第14 d行腰椎穿刺，完善腦脊液檢查，腦脊液總蛋白320.55 mg/L,腦脊液氯化物120.8 mmol/L,葡萄糖3.64 mmol/L,蛋白定性陰性。術(shù)后復(fù)查頭顱MRI可見腦溝變淺，提示存在腦水腫。

診斷：HIV相關(guān)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

治療：術(shù)后予以大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷/替莫唑胺，并啟動(dòng)抗病毒治療(綏美凱/艾博韋泰+多替拉韋方案)，同時(shí)抗癆治療及營(yíng)養(yǎng)支持治療?；颊哳~部頭痛癥狀減輕，但仍感視物模糊伴納差、惡心、嘔吐。顱內(nèi)損傷明顯，記憶力及反應(yīng)力減退，后因顱內(nèi)病灶復(fù)發(fā)導(dǎo)致繼發(fā)性癲癇發(fā)作數(shù)次，呼吸抑制，8月17日出現(xiàn)意識(shí)喪失，搶救無效，呼吸、心跳停止。

圖1 枕葉占位病變組織病理檢查可見中等大小的淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)(HE，1A:100×;1B:400×) 圖2 免疫組化(400×) 2A：腫瘤細(xì)胞CD20(+)；2B：Ki-67 90%(+)

2 討論

HIV相關(guān)性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(HIV-associated primary central nervous system of diffuse large B cell lymphoma，HIV-PCNS DLBCL)屬于免疫缺陷相關(guān)性淋巴組織增殖性疾病，是一種罕見的局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。近年隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(highly active antiretroviral therapy,HAART)的廣泛臨床應(yīng)用，發(fā)生率有所降低[1]。病理分型上以B細(xì)胞來源的淋巴瘤為主，占90%以上，主要包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)，伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma,BL)，漿母細(xì)胞淋巴瘤(plasmablastic lymphorna,PBL)和原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary exudative lymphoma,PEL)等非霍奇金淋巴瘤,其中又以DLBCL為最主要的類型(80%～90%)，極少數(shù)為T淋巴細(xì)胞型[2]。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與免疫缺陷有關(guān)，HIV利用宿主CD4+T淋巴細(xì)胞趨化因子受體進(jìn)入宿主細(xì)胞，在宿主細(xì)胞基因組中進(jìn)行自我整合及自我復(fù)制，CD4+T細(xì)胞數(shù)量急劇降低，宿主免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常，同時(shí)它對(duì)樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞及其他淋巴細(xì)胞具有趨向性，從而導(dǎo)致HIV相關(guān)淋巴組織增殖性疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。B淋巴細(xì)胞個(gè)體發(fā)生的染色體易位和突變也可能促進(jìn)DLBCL的發(fā)生。BCL-2、BCL-6、MYC是DLBCL中常見的易位目標(biāo)，多與免疫球蛋白重鏈相關(guān)，使原癌基因片段轉(zhuǎn)移到免疫球蛋白基因下游的位點(diǎn)，而不是原始調(diào)控區(qū)域，導(dǎo)致基因表達(dá)及蛋白質(zhì)表達(dá)增加，影響細(xì)胞周期及存活，其抗凋亡作用有利于轉(zhuǎn)化細(xì)胞的存活，有助于致癌作用。MYC、PAX5、BCL2、BCL6、CARD11、CDKN2A等靶點(diǎn)的突變、拷貝數(shù)增加或丟失，與淋巴細(xì)胞激活相關(guān)，有利于細(xì)胞周期的存活。HIV刺激淋巴細(xì)胞釋放IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-α，這些細(xì)胞因子的過度表達(dá)有助于B細(xì)胞的激活、分化[4-5]。Epstein-Barr 病毒是一種普遍存在的雙鏈 DNAγ-1 皰疹病毒，是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)miRNA(微RNA)病毒，其內(nèi)包含線性DNA分子，可編碼大約100個(gè)基因，長(zhǎng)度約為172 kb，包括EBV-1和EBV-2兩個(gè)亞型，對(duì)B淋巴細(xì)胞具有親嗜性，EBV的糖蛋白gp 350、gp 42滲透、包裹B淋巴母細(xì)胞表面受體，形成免疫球蛋白-EBV 復(fù)合物。AIDS患者免疫受限制，對(duì)病原體的免疫監(jiān)視下降，免疫系統(tǒng)不能完全清除病毒，部分被感染的B細(xì)胞分化為記憶B細(xì)胞，進(jìn)入潛伏期。盡管大多數(shù)人攜帶病毒后并沒有臨床癥狀，但 EBV 的長(zhǎng)潛伏期和再激活會(huì)導(dǎo)致各種淋巴組織增生性病變[6-7]。

本病好發(fā)于男性，發(fā)病年齡普遍<60歲，侵襲性強(qiáng)，臨床分期晚，進(jìn)展快，患者生存率低于普通NHL患者。大部分患者在首次接受抗HIV治療后的18個(gè)月內(nèi)發(fā)生淋巴瘤[8]，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且病情進(jìn)展快，5年生存率為15%～30%[9]。常以顱內(nèi)壓增高為首發(fā)癥狀，多伴有認(rèn)知障礙、性格改變、精神活動(dòng)遲緩，少數(shù)患者可表現(xiàn)為腦干和小腦體征、顱神經(jīng)功能障礙或癲癇發(fā)作[10]。本例患者以頭痛、視物模糊、惡心、嘔吐為主要表現(xiàn),腰穿腦脊液檢測(cè)常規(guī)正常。

HIV-PCNS DLBCL早期診斷比較困難，影像學(xué)檢查缺乏特異性，難以與膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤等疾病鑒別。開顱活檢是獲得組織標(biāo)本并明確診斷的重要方式。近年來立體定向活檢技術(shù)因并發(fā)癥發(fā)生率低且?guī)缀鯚o死亡率，獲得了廣泛普及。但因部分患者活檢前使用了地塞米松，腫瘤細(xì)胞對(duì)激素高度敏感，可抑制腫瘤生長(zhǎng)，甚至使其消退，導(dǎo)致立體定向活檢的準(zhǔn)確性受到了一定影響，需反復(fù)多次活檢方能明確診斷。HIV-PCNS DLBCL腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)腦組織小血管并聚集，形成血管周圍的袖套樣結(jié)構(gòu)，但并不引起血管內(nèi)皮增生，腫瘤內(nèi)部含有豐富的網(wǎng)狀纖維，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)皮質(zhì)或神經(jīng)束，周圍可見反應(yīng)性星型膠質(zhì)細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞主要由中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞組成，可伴有漿細(xì)胞分化[11]。表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)免疫標(biāo)記，包括CD20、CD19、Bcl-6、MUM-1、CD10、PAX-5等抗體。

目前針對(duì)HIV-PCNS DLBCL的治療方式存在爭(zhēng)議，由于存在血腦屏障且HIV感染者的免疫抑制狀態(tài)使得治療很困難，常常因感染而復(fù)雜化，且隨著患者病程延長(zhǎng)，合并癥的發(fā)生率及其導(dǎo)致的病死率不斷增加，目前尚沒有最佳治療方案[12]，多采用綜合治療：手術(shù)、化療、HAART聯(lián)合治療、放療。治療方案首選高強(qiáng)度化療及HAART聯(lián)合治療方案，后者能有效提高患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和化療耐受性，并采取預(yù)防性措施減少機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生。研究表明，聯(lián)合HAART和規(guī)范化化療的患者，1年生存率可達(dá)66%，5年生存率可達(dá)55%，明顯高于單純化療人群[13]。對(duì)于單發(fā)巨大腫瘤、腫瘤周圍水腫嚴(yán)重的病例手術(shù)效果明顯。一項(xiàng)納入167例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)患者的單中心研究結(jié)果表明，手術(shù)可使患者獲益，完全切除效果更明顯[14]。單純?nèi)X放療療效并不理想，僅延長(zhǎng)了患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，對(duì)總生存期無影響[10]。靶向治療、免疫治療、嵌合抗原受體T細(xì)胞治療等也表現(xiàn)出很好的應(yīng)用前景[15]，但仍需進(jìn)一步研究。標(biāo)準(zhǔn)的化療方案R-CHOP因不能透過血腦屏障，療效差，故建議予以大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷或替莫唑胺，并聯(lián)合HAART治療。本例患者HIV確診后未進(jìn)行HAART治療，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下，全身情況差，病情發(fā)展迅速，雖經(jīng)積極的手術(shù)及化療，但總體預(yù)后差，最終死亡。

綜上所述，HIV-PCNS DLBCL是一種高度侵襲性腫瘤，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，診斷依賴病理檢查，病理分型以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤為主。目前尚無最佳治療方案，推薦聯(lián)合治療，但緩解后腫瘤易復(fù)發(fā)，病死率高，預(yù)后差，有待感染科、神經(jīng)外科、腫瘤科及放療科等多學(xué)科合作，共同改善患者的生存和預(yù)后。