左心室輔助裝置的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和展望

張帥綜述，侯劍峰審校

在慢性收縮性心力衰竭的治療上，盡管目前取得了長足進展，但仍然需要更先進的方法來治療和管理終末期心力衰竭。2009～2016年，我國28 家心臟移植中心共上報2 149例心臟移植數(shù)據(jù)[1]，這僅僅是我國等待心臟移植的終末期心力衰竭患者中的很少一部分。另外，有相關(guān)研究表明，我國心力衰竭患者的總體疾病認知程度較差[2]。左心室輔助裝置（LVAD）的應(yīng)用為這些短期死亡率高又不能及時進行心臟移植的患者帶來了福音。但是，目前LVAD還不能作為心臟移植的替代治療。未來LVAD 的研發(fā)應(yīng)該提高其生物相容性，以減少植入后不良事件的發(fā)生[3]。

1 左心室輔助裝置的原理和發(fā)展

LVAD 的基本原理是通過左心室心尖插管將血液引出，在LVAD 血泵提供的動力下，將血液通過主動脈插管輸送至主動脈，通過以上的輔助循環(huán)來減輕左心室負荷。LVAD 發(fā)展至今，已有三代產(chǎn)品應(yīng)用于臨床。

第一代LVAD 即搏動式隔膜泵，它的核心結(jié)構(gòu)是一個柔韌性材料的囊腔，囊腔的一側(cè)是隔膜，囊腔兩端連接進、出導(dǎo)管，并在兩接口處分別放置單向閥門，以保證血液單向流動；驅(qū)動裝置通過氣體或液體對隔膜施加外力以產(chǎn)生搏動，造成腔內(nèi)壓力的順序性變化，完成泵血功能；其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，體積大，不能完全植入體內(nèi)，經(jīng)皮膚進出身體的導(dǎo)線管道易發(fā)生感染；其單向閥門易損耗，并且易在此處形成血栓，耐久性差，現(xiàn)已很少應(yīng)用于成人心室輔助。目前仍然應(yīng)用于臨床的搏動泵例如，Berlin EXCOR（Berlin Heart，德國）主要適用于兒科患者等待心臟移植的過渡期。

第二代LVAD 即恒流泵，為連續(xù)流葉輪血泵，此類血泵的葉片通過機械軸承安裝在血泵轉(zhuǎn)子上，轉(zhuǎn)子帶動葉片旋轉(zhuǎn)，從而推動血液沿螺旋線方向前向運動。恒流泵進一步可分為軸流泵和離心泵。目前在臨床上應(yīng)用的主要是HeartMate Ⅱ（Abbott，美國）、MicroMed DeBakey VAD（MicroMed Cardiovascular，美國）等軸流泵。軸流泵由于自身體積小，葉輪需以7 000～12 000 轉(zhuǎn)/min 的速度旋轉(zhuǎn)才能產(chǎn)生足夠的推力，由此帶來的剪切力是造成溶血和血管性血友病因子斷裂的主要原因[4]。盡管如此，軸流泵具有體積小、結(jié)構(gòu)相對簡單、與血液的接觸面積小等優(yōu)點，目前正成為心臟移植前過渡支持治療和終生治療的主流心室輔助裝置類型。

第三代LVAD 以懸浮技術(shù)為特點，因此凡采用磁懸浮和（或）液力懸浮技術(shù)研發(fā)的LVAD 均可稱為第三代LVAD，其一般具有懸浮和驅(qū)動兩個系統(tǒng)，以離心泵為主，由于不存在軸承，降低了傳統(tǒng)上軸承的磨損、發(fā)熱以及軸承密封處血栓的發(fā)生率。其中，HeartWare HVAD（Medtronic，美國）是以磁懸浮和液力懸浮為設(shè)計特點的離心泵，是第一個可完全放置在心包腔內(nèi)而不需要腹膜外泵袋的LVAD。HeartMate Ⅲ（Abbott，美國）是以全磁懸浮為設(shè)計特點的新型第三代LVAD，具有更好的生物相容性，植入后不良事件的發(fā)生率更小[5]。迄今為止，鮮有HeartMate Ⅲ發(fā)生泵內(nèi)血栓的病例報道。

2 左心室輔助裝置的臨床應(yīng)用及植入后收益

不同類別的LVAD 具有不同的植入適應(yīng)證、內(nèi)部結(jié)構(gòu)以及泵血方式，對于非住院患者的長期機械循環(huán)輔助，有以下兩個指征[6]：（1）作為藥物治療不能控制的終末期心力衰竭患者進行心臟移植前的過渡治療，直至獲得供體器官；（2）作為因并發(fā)癥或年齡過大而不能進行心臟移植的終末期收縮性心力衰竭患者的終生治療。

由于病情會隨時發(fā)生惡化或者好轉(zhuǎn)，因此LVAD 作為過渡治療還是終生治療，要依據(jù)病情變化以及植入后的情況而定。LVAD 植入后往往短時間內(nèi)即可改善患者的血流動力學(xué)，包括增加心輸出量、降低心室充盈壓、降低肺動脈壓以及肺血管阻力[7]。但是部分患者LVAD 植入術(shù)后會經(jīng)歷不同程度的抑郁、焦慮、認知障礙和睡眠障礙，影響患者的生活質(zhì)量[8]。

3 左心室輔助裝置植入后血流動力學(xué)評估及調(diào)節(jié)

雖然離心泵和軸流泵泵血的機制不同，但是它們的血流動力學(xué)效應(yīng)可采用一致的原則進行評估。心室壓力容積曲線可以很好地評估不同泵速所產(chǎn)生的血流壓力，并評估對心室的持續(xù)性卸負荷效應(yīng)[9]。但由于是一種侵入性比較大的操作，實際應(yīng)用并不廣泛。目前臨床上通常使用超聲心動圖斜坡試驗來調(diào)定恒流泵泵速以達到最佳的血流動力學(xué)狀態(tài)（使肺毛細血管楔壓＜15 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）[10]。

4 左心室輔助裝置植入后抗凝及抗血小板治療

4.1 術(shù)后抗凝及抗血小板治療

LVAD 植入術(shù)后1 d 如無明顯出血，即開始普通肝素治療，并逐漸延長活化部分凝血活酶時間，術(shù)后24～72 h 內(nèi)開始應(yīng)用阿司匹林，使患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達到設(shè)備所要求的目標(biāo)值[11]。盡管推薦使用普通肝素作為患者服用華法林前的過渡治療，但是在HeartMate Ⅱ臨床研究中，約有29%的患者未使用肝素作為過渡；與使用肝素的患者相比，未使用肝素的患者因出血而輸血的比例降低50%[12]。而且有研究顯示，未使用肝素作為橋接的患者，腦卒中發(fā)生率下降[13]，因此HeartMate Ⅱ植入術(shù)后是否應(yīng)采用肝素作為橋接治療存在爭議。一項針對LVAD 植入后腦血管并發(fā)癥的Meta 分析顯示，長期應(yīng)用抗血小板藥物可降低腦卒中發(fā)生率[13]。專家共識推薦使用阿司匹林（81～325 mg/d）進行長期抗血小板治療，另可根據(jù)相應(yīng)植入設(shè)備廠商的推薦，在此基礎(chǔ)上添加其他抗血小板藥物，例如雙嘧達莫、氯吡格雷等[11]。

4.2 長期抗凝管理

指南推薦使用維生素K 拮抗劑（VKA）作為LVAD 植入后的長期抗凝藥物，使患者的INR 長期維持在植入設(shè)備所要求的目標(biāo)范圍內(nèi)。VKA 治療的個體差異較大，INR 在治療范圍內(nèi)的時間（TTR）只有31%～51%?；颊咦詼y凝血功能會提高其TTR，但是尚不清楚這是否會影響患者的預(yù)后[14]。LVAD 植入后患者不僅需要長期抗凝，而且應(yīng)該加強抗凝藥物的日常管理。

5 左心室輔助裝置植入后相關(guān)不良事件及處理措施

國際機械循環(huán)輔助協(xié)會的報告顯示，血泵植入1年內(nèi)常見的不良事件發(fā)生率從高到低依次為出血、感染、心律失常、呼吸衰竭以及腦血管意外[15]。不良事件可以分成以下三類[16]：（1）血泵及其附屬結(jié)構(gòu)相關(guān)并發(fā)癥，例如血泵功能不全、控制器故障等；（2）患者自身心臟相關(guān)并發(fā)癥，例如心律失常、瓣膜反流等；（3）血泵-患者接觸面相關(guān)并發(fā)癥，例如感染、腦血管意外、泵內(nèi)血栓等。LVAD 設(shè)計和后期藥物管理的主要目的在于降低第三類不良事件的發(fā)生率。

5.1 出血

LVAD 植入后最常見的不良事件為出血，主要是由于凝血系統(tǒng)中凝血蛋白、血小板、血管性血友病因子異常所導(dǎo)致。有學(xué)者指出，患者植入LVAD后乳酸脫氫酶水平＞ 500 IU/L 且持續(xù)增高、無下降趨勢，高度提示存在出血事件[17]。LVAD 植入后2周內(nèi)由于內(nèi)源性凝血途徑激活，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑相關(guān)因子（Ⅻ因子、Ⅺ因子、緩激肽釋放酶原）的消耗[18]。同時，血漿組織因子、E-選擇素以及循環(huán)內(nèi)皮細胞表面黏附因子表達水平升高，表明LVAD植入可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞激活，啟動外源性凝血途徑[19]。內(nèi)、外源性凝血途徑的激活導(dǎo)致凝血因子大量消耗，因此患者在術(shù)后容易引發(fā)出血。

除了凝血因子的消耗，LVAD 植入后患者常因大量丟失血管性血友病因子多聚體而罹患獲得性血管性血友病[20]。此類凝血障礙會加重鼻黏膜和胃腸道黏膜的動靜脈畸形出血。目前尚未完全明確動靜脈畸形的發(fā)生機制，但認為微血管水平上缺少搏動性血流以及氧化應(yīng)激與之相關(guān)[21]。針對以上出血并發(fā)癥，相關(guān)管理指南指出，術(shù)后應(yīng)暫緩并逐漸恢復(fù)抗凝治療[11]。對于出血所引起的貧血，可予以紅細胞輸注，但須權(quán)衡患者將來心臟移植后發(fā)生同種異體免疫排斥反應(yīng)的風(fēng)險。對于嚴(yán)重的胃腸道出血，推薦使用內(nèi)鏡評估檢查并予以局部止血治療[22]。

5.2 感染

血泵相關(guān)感染十分常見，并且與不良預(yù)后相關(guān)。大部分的感染始于經(jīng)皮導(dǎo)線進出體內(nèi)部分的淺層組織，但是可以遷延數(shù)月進展為深層組織感染[23]?，F(xiàn)在認為，血泵相關(guān)感染引起的敗血癥是導(dǎo)致遠期死亡的主要原因，導(dǎo)線周圍組織感染診斷后6 個月和12個月內(nèi)，敗血癥發(fā)生率大約分別為8%和18%[15,24]。雖然血行感染可導(dǎo)致患者死亡，但感染患者若能及時接受心臟移植，臨床預(yù)后與大部分移植患者仍然相似[25]。目前，關(guān)于預(yù)防LVAD 植入后感染的推薦治療策略大多來自于專家意見，因此很難尋找出具有最佳證據(jù)的治療方案。

5.3 腦血管意外

LVAD 植入后腦血管意外（缺血性或出血性腦卒中）的發(fā)生會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良結(jié)局，包括殘疾、自主能力喪失甚至死亡，發(fā)生率約為0.19/人年。相對而言，缺血性腦卒中的發(fā)生率較高，但出血性腦卒中的致殘率或致死率更高[15]。因出血而暫時停用抗凝藥物，會增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險，即使兩種事件的發(fā)生間隔長達4 個月[26]。一項針對HeartWare HVAD 植入后發(fā)生腦血管意外的風(fēng)險因素評估研究顯示，平均動脈壓＞90 mmHg、INR ＞3.0 以及阿司匹林劑量＜81 mg/d 會增加出血性腦血管意外的發(fā)生風(fēng)險，而降低平均動脈壓不僅可減少出血性腦卒中發(fā)生率，同時不會增加缺血性腦卒中的發(fā)生率[27]。

5.4 右心衰竭

大多數(shù)終末期心力衰竭患者存在不同程度的右心衰竭，但是嚴(yán)重的右心功能不全是LVAD 終身治療的禁忌證，因為10%～40%的LVAD 植入后患者早期會出現(xiàn)急性右心衰竭，從而延長患者的住院時間并增加圍術(shù)期死亡率[28]。另外，LVAD 植入后遲發(fā)型右心衰竭已成為難以治療的臨床難題，影響患者的生存率和生存質(zhì)量。未來可以利用相應(yīng)的參數(shù)建立完整的右心衰竭風(fēng)險模型，并以此篩選出術(shù)后右心衰竭發(fā)生風(fēng)險較高的患者，從而進一步篩選出LVAD 的最佳適應(yīng)人群。

6 我國左心室輔助裝置研究進展

我國LVAD 的研究開展相對較早。1965年上海第二醫(yī)學(xué)院研發(fā)出我國首個心室輔助裝置。1978年，我國召開的第一次人工心臟會議推動了心室輔助治療的研究發(fā)展。我國主要LVAD 的研發(fā)進展見表1。

表1 我國左心室輔助裝置的研發(fā)進展

7 展望

在LVAD 成為心臟移植的替代治療之前，必須要克服以上主要不良事件的發(fā)生，使之可以長期穩(wěn)定地進行輔助循環(huán)；而且在降低不良事件發(fā)生率的基礎(chǔ)上，應(yīng)做到體積更小、耐久性更好、可完全植入（無線電能傳輸）、反饋機體的生理需要并自動調(diào)節(jié)泵速，以滿足患者的日常生活需要，使患者的生活質(zhì)量進一步提升。近年來，我國LVAD 的研發(fā)取得了突破性進展,其有效性及安全性也在臨床試驗中得到證明。鑒于我國存在的龐大心力衰竭人群，在心臟移植供體稀缺的情況下，LVAD 作為終末期心力衰竭患者的有效治療手段，其國產(chǎn)化可降低醫(yī)療費用。未來我國LVAD 的發(fā)展還要著重于跨學(xué)科團隊的積極合作，促進產(chǎn)、學(xué)、研一體化深度融合，繼續(xù)向高端醫(yī)療器械領(lǐng)域前進。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突