MMP-9、TIMP-1、IGF-1在子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)意義

趙義學(xué)

（駐馬店市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 駐馬店 463000）

子宮內(nèi)膜異位癥是子宮內(nèi)膜于子宮肌層外及覆面生長(zhǎng)所誘發(fā)，是不孕常見(jiàn)誘發(fā)因素[1]。目前腹腔鏡術(shù)是臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕主要手段，盡管能有效去除病灶，但臨床長(zhǎng)期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，不同患者預(yù)后存在差異，部分患者仍難以正常受孕[2]。近年有研究提出，子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)女性生育功能影響是多環(huán)節(jié)、多因素互相作用的結(jié)果[3]。因此，積極明確子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者病情特征對(duì)指導(dǎo)完善治療方案至關(guān)重要。美國(guó)生育協(xié)會(huì)(Retrospective american fertility association，R-AFS)分期系統(tǒng)是臨床評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜異位癥不孕病情的主要工具，但其僅從受累部位、病灶大小及粘連程度層面評(píng)價(jià)[4]，而理想的臨床分期需包含疾病自然史、受累器官最終結(jié)局、癥狀嚴(yán)重性等層面信息，因此，需進(jìn)一步完善此疾病診斷機(jī)制?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1（TIMP-1）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-1）是近年新發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，但其與子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者R-AFS 分期關(guān)聯(lián)性及指導(dǎo)價(jià)值如何，尚需進(jìn)一步探究。本文對(duì)此進(jìn)行探討，旨在為臨床完善子宮內(nèi)膜異位癥不孕診療機(jī)制提供參考。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10 月-2019年10 月本院子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者278例作為觀察組，其中R-AFS 分期：Ⅰ期63例，Ⅱ期96例，Ⅲ期119例，同期健康體檢女性86例作為對(duì)照組。觀察組年齡23～35 歲，平均28.56±2.13 歲，體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg/m2，平均22.13±1.28kg/m2，初潮年齡12～17 歲，平均14.26±1.11 歲，性生活史2～14年，平均8.41±2.33年。對(duì)照組年齡22～35 歲,平均28.08±2.06 歲,體質(zhì)量指數(shù)18～26 kg/m2,平均21.96±1.17kg/m2,初潮年齡12～17 歲,平均14.38±1.09 歲，性生活史2～14年，平均8.70±2.15年。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、初潮年齡、性生活史基礎(chǔ)資料均衡可比（P＜0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];未實(shí)施避孕措施1年內(nèi)未受孕；無(wú)代謝性疾病、急慢性感染性疾??；無(wú)子宮畸形；知情理解簽署同意書。⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：男性因素致不孕者；可能伴其他病變致不孕者；入組前3 個(gè)月內(nèi)接受激素類或免疫抑制劑治療者。

1.3 方法 ⑴治療方法：觀察組均根據(jù)病因、病情選用藥物治療、手術(shù)治療、手術(shù)聯(lián)合藥物治療或助孕治療，除助孕治療外其余均結(jié)合治療情況指導(dǎo)自然受孕。⑵血清學(xué)檢測(cè)方法：晨空腹，采用非抗凝真空管采集肘靜脈血3ml，離心（時(shí)間15min，半徑10cm，轉(zhuǎn)速3500r/min，采集上層血清，采用上海百蕊生物科技有限公司MMP-9 酶聯(lián)免疫試劑盒、上海晶抗生物工程有限公司TIMP-1 酶聯(lián)免疫試劑盒、北京科瑞美科技有限公司IGF-1 熒光免疫層析法試劑盒分別檢測(cè)MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平。操作均由資深檢驗(yàn)科醫(yī)師規(guī)范參考試劑盒說(shuō)明書步驟完成。

1.4 觀察指標(biāo) ⑴對(duì)比兩組及觀察組不同R-AFS分期患者血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平。⑵分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平與R-AFS 分期相關(guān)性。⑶統(tǒng)計(jì)觀察組術(shù)后1年內(nèi)受孕情況，對(duì)比是否受孕患者一般資料。⑷分析術(shù)后3 個(gè)月時(shí)血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測(cè)受孕的價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩組間比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；受試者工作特征曲線(ROC)分析預(yù)測(cè)效能；Spearman 相關(guān)系數(shù)分析相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比兩組及觀察組不同R-AFS 分期患者血清指標(biāo)水平 觀察組血清MMP-9、IGF-1水平高于對(duì)照組，TIMP-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；觀察組不同R-AFS 分期患者血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平經(jīng)單因素方差分析,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩兩對(duì)比，隨R-AFS 分期升高，血清MMP-9、IGF-1水平呈升高趨勢(shì)，TIMP-1水平呈降低趨勢(shì)（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比兩組及觀察組不同R-AFS 分期患者血清指標(biāo)水平()

表1 對(duì)比兩組及觀察組不同R-AFS 分期患者血清指標(biāo)水平()

2.2 分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平與R-AFS 分期相關(guān)性 經(jīng)Spearman 相關(guān)系數(shù)分析，血清MMP-9、IGF-1水平與R-AFS 分期呈正相關(guān)，TIMP-1水平與R-AFS 分期呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 分析血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平與R-AFS 分期相關(guān)性

2.3 對(duì)比是否受孕患者一般資料 隨訪1年，脫落5例，有效隨訪273例，受孕112例，未受孕161例。是否受孕患者藥物治療、手術(shù)治療、手術(shù)聯(lián)合藥物治療、助孕治療占比對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；是否受孕患者手術(shù)前后血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 對(duì)比是否受孕患者一般資料

2.4 分析術(shù)后3 個(gè)月時(shí)血清指標(biāo)預(yù)測(cè)受孕的價(jià)值繪制術(shù)后3 個(gè)月時(shí)血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平單獨(dú)與聯(lián)合預(yù)測(cè)受孕的ROC，得到AUC 值聯(lián)合預(yù)測(cè)大于任一指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 分析術(shù)后3 個(gè)月時(shí)血清指標(biāo)預(yù)測(cè)受孕的價(jià)值

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性常見(jiàn)疾病，患病率達(dá)10%～15%，其中不孕患者超過(guò)30%。子宮內(nèi)膜異位癥不孕生物學(xué)機(jī)制復(fù)雜，除與子宮內(nèi)膜異位癥致盆腔結(jié)構(gòu)改變有關(guān)外還可能造成機(jī)體生化反應(yīng)異常，引起不孕[6,7]。

子宮位內(nèi)及異位內(nèi)膜組織可分泌MMPs、TIM Ps 分子,而MMPs、TIMPs 動(dòng)態(tài)平衡可協(xié)調(diào)子宮內(nèi)膜部位基質(zhì)細(xì)胞降解、修復(fù)，以維持其內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性及內(nèi)膜完整性[8,9]；IGF-1 是一種分級(jí)結(jié)構(gòu)與胰島素結(jié)構(gòu)高度相似的多肽物質(zhì),且具有抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞分裂等作用[10,11]。基于MMPs、TIMPs、IGF-1 物質(zhì)自身生物學(xué)特性，或可為臨床評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展提供新視角。本研究對(duì)此研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者R-AFS分期與血清MMP-9、IGF-1水平呈正相關(guān)，與TIMP-1水平呈呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），客觀說(shuō)明血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平變化與子宮內(nèi)膜異位癥不孕發(fā)生發(fā)展有關(guān)。陳志華等[12]、甘露等[13]研究中表明，子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞粘附功能于子宮內(nèi)膜異位癥早期發(fā)病中扮演重要角色，且子宮內(nèi)膜異位癥患者血清MMP-9水平升高顯著。另外，IGF-1是一種分級(jí)結(jié)構(gòu)與胰島素結(jié)構(gòu)高度相似的多肽物質(zhì)，且具有抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞凋亡及促進(jìn)細(xì)胞分裂等作用[14]。當(dāng)前研究認(rèn)為，IGF-1水平升高可能與子宮內(nèi)膜異常生長(zhǎng)有關(guān)[15]，但其對(duì)不孕發(fā)病的影響如何鮮見(jiàn)報(bào)道。本研究中觀察組血清MMP-9、IGF-1水平高于對(duì)照組，TIMP-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明血清MMP-9、IGF-1水平 升高，TIMP-1水平降低可能是造成不孕的主要病機(jī)。分析可能原因是MMP-9/TIMP-1 平衡異常可能會(huì)強(qiáng)化子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞粘附功能,而此功能與受精、植入、胎盤形成等有關(guān)，若子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞粘附功能較強(qiáng)可能不利于受精過(guò)程，同時(shí)IGF-1通過(guò)促細(xì)胞有絲分裂及抑制異位內(nèi)膜凋亡,促使異位內(nèi)膜持續(xù)生長(zhǎng)及存活可致胚胎植入能力降低，干擾生殖過(guò)程，造成不孕。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，未受孕患者術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月血清MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平與受孕患者間均有顯著差異，血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)受孕的AUC 值為0.881,大于任一指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)（P＜0.05）,客觀證實(shí)MMP-9、IGF-1、TIMP-1水平異常與子宮內(nèi)膜異位癥不孕的發(fā)生關(guān)系密切，可為臨床評(píng)估受孕情況積極完善治療方案提供參考。但子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者術(shù)后受孕情況同時(shí)受子宮內(nèi)膜容受性及多項(xiàng)機(jī)體生理機(jī)能等各種因素影響，血清MMP-9、TIMP-1、IGF-1水平在預(yù)測(cè)術(shù)后受孕層面是否具有代表性仍需繼續(xù)探究。

綜上可知，子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者M(jìn)MP-9、TIMP-1、IGF-1表達(dá)與其R-AFS 分期關(guān)系密切，可通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)水平預(yù)測(cè)患者術(shù)后受孕情況，指導(dǎo)臨床完善治療方案。