腫瘤標志物用于乳腺癌篩查、診斷的策略研究

楊麗琴，袁兆康

（1.南昌大學醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院，江西 南昌 330009；2.南昌市第三醫(yī)院預(yù)防保健科，江西 南昌 330009）

近期，世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究署（WHO/IARC）發(fā)布了最新《2020 全球癌癥報告》。報告顯示：全球乳腺癌超過了肺癌成為第一癌，其中全球女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)位列前茅，乳腺癌死亡人數(shù)亦位列前茅[1]。乳腺癌發(fā)病率的逐步提升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。為有效減少患者死亡率，改善女性生存質(zhì)量，如何早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者，及時進行早期治療成為了臨床上熱門的課題[3-6]。目前臨床上乳腺癌的篩查、診斷方法主要有影像學、超聲、病理及血清腫瘤標志物的檢測。研究發(fā)現(xiàn)，影像學、病理及超聲檢查受醫(yī)務(wù)人員的經(jīng)驗技術(shù)等主觀因素影響較大，同時常規(guī)檢查B 超和鉬靶對于較小的乳腺癌病灶敏感性較差，這也影響了疾病的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。血清腫瘤標志物水平采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀客觀系統(tǒng)檢測，已成為目前輔助乳腺癌篩查的有效手段之一[7-11]。研究指出，常見腫 瘤標志物如AFP、FER、PRL、CEA、CA125、CA153 等可在一定程度上彌補影像學等檢查的不足[12,13]。但是，目前腫瘤標志物對人群乳腺癌的篩查和輔助診斷的臨床價值如何尚無明確定論。針對篩查乳腺癌的腫瘤標志物種類選擇和數(shù)量無明確的規(guī)定，各醫(yī)院和醫(yī)生選擇的種類有多有少，無具體標準。本研究通過評價7 種腫瘤標志物臨床診斷價值，探討腫瘤標志物不同組合下，靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率等實驗室診斷指標的變化，篩選出不同情況下的最佳組合，為利用腫瘤標志物進行乳腺癌篩查和輔助診斷提供檢測策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇南昌市某醫(yī)院2018年1 月-2018年6 月間收治的1349例疑似乳腺癌患者，根據(jù)病理結(jié)果劃分為873例乳腺癌患者、476 良性病變患者。

乳腺癌納入標準：⑴病理確診為乳腺癌的初診患者；⑵乳腺癌患者均符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2015年）有關(guān)標準。排除標準：⑴有其他惡性腫瘤及婦科疾病者；⑵患有肝臟、腎、心等嚴重疾病者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

乳腺良性病變組納入標準：病理確診為乳腺良性病變的患者（如乳腺纖維腺瘤）排除標準：⑴有惡性腫瘤或婦科疾病者；⑵患有肝臟、腎、心等嚴重疾病者；⑶妊娠或哺乳期婦女。

1.2 檢驗方法 兩組患者均在清晨空腹下抽取3ml的靜脈血，經(jīng)過檢驗人員掃碼入電腦，離心分離血清，隨后采用西門子全自動化學發(fā)光免疫分析儀ADVIA Centaur XP（型號：ADVIA CentaurXP；生產(chǎn)廠家：Siemens Healthcare Diagnostics Inc；開始啟用時間：2017年）對7 項腫瘤標志物濃度檢測，使用配套檢測試劑，并嚴格參照試劑盒操作說明書進行檢測操作。

1.3 觀察指標 分析兩組間7 項腫瘤標志物差異情況；計算7 項腫瘤標志物單項檢測靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率。采用并聯(lián)試驗，分析將7 項腫瘤標志物兩兩聯(lián)合、三三聯(lián)合、四四聯(lián)合、五五聯(lián)合、六六聯(lián)合及七項聯(lián)合試驗后靈敏度等指標變化情況。

1.4 統(tǒng)計分析 用SPSS 20 軟件t 檢驗分析兩組間7 項腫瘤標志物水平；采用SPSS 20 軟件計算7 項腫瘤標志物單項檢測及聯(lián)合實驗的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及診斷符合率。

2 結(jié)果

2.1 兩組間7 種腫瘤標志物水平的比較 兩組間7項腫瘤標志物水平差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），除垂體泌乳素外，乳腺癌組其余6 項腫瘤標志物水平均高于良性病變組。見表1。

表1 兩組腫瘤標志物水平比較（）

表1 兩組腫瘤標志物水平比較（）

2.2 7 項腫瘤標志物指標診斷試驗結(jié)果

2.2.1 單項檢測 7 項腫瘤標志物單項檢測的靈敏度、陰性預(yù)測值、診斷符合率普遍不高；特異度、陽性預(yù)測值除垂體泌乳素外，大部分很高。

2.2.2 聯(lián)合實驗 采用并聯(lián)實驗方法，將7 項腫瘤標志物分別進行兩兩聯(lián)合、三三聯(lián)合、四四聯(lián)合、五五聯(lián)合、六六聯(lián)合及七項聯(lián)合，分別有21 種、35種、35 種、21 種、7 種及1 種組合方式，計算靈敏度等5 項指標。從上述126 種組合方式中，每組聯(lián)合試驗中選出靈敏度最高的組合，分析其靈敏度等診斷指標及檢測費變化趨勢。

表2 7 項腫瘤標志物指標單項檢測診斷試驗結(jié)果

結(jié)果如下：⑴靈敏度快速上升至平緩期，從15.58%上升到39.18%，三三聯(lián)合之后上升變緩，進入平緩期；⑵特異度快速下降至平緩期，從94.75%下降到64.71%，二二聯(lián)合之后下降速度變緩，進入平緩期。單項檢測時，β2-微球蛋白等6 項腫瘤標志物特異度高達95%以上。實際工作中，聯(lián)合試驗特異度逐步下降，從特異度角度出發(fā)，臨床醫(yī)生可參考單項指標的結(jié)果；⑶陽性預(yù)測值類似特異度，快速下降至平緩期，從84.47%到67.06%，二二聯(lián)合之后下降速度變緩，進入平緩期。單項檢測時，癌胚抗原、糖類抗原153、鐵蛋白陽性預(yù)測值高達90%以上。聯(lián)合試驗后該值逐步下降了，從陽性預(yù)測值角度出發(fā)，臨床醫(yī)生可參考單項指標的結(jié)果；⑷陰性預(yù)測值總體變化不大，聯(lián)合檢測對該值影響較??；⑸診斷符合率平緩上升，從43.51%到48.18%。聯(lián)合檢測后，各指標間取長補短，一定程度上提升了診斷符合率；⑹檢測費由平緩提升至快速上升，從40 元到408 元。三三聯(lián)合試驗是轉(zhuǎn)折點，由此檢測費從平穩(wěn)增長進入進入快速上升階段；⑺綜合各個指標考慮，三三聯(lián)合試驗應(yīng)是性價比最高的組合方式。

3 討論

圖1 7 種較優(yōu)組合診斷指標與費用變化情況

研究結(jié)果顯示乳腺癌組和良性病變組7 項腫瘤標志物水平差別均有統(tǒng)計學意義，提示腫瘤標志物作為乳腺癌的篩查或輔助診斷具有可行性。本研究單項檢測結(jié)果靈敏度普遍較低，陰性預(yù)測值和診斷符合率也不高，可見僅憑據(jù)一兩項腫瘤標志物檢測來作為常規(guī)體檢或乳腺癌篩查臨床意義不大；特異度及陽性預(yù)測值大部分很高，因此有些指標作為輔助診斷具有較大的臨床參考價值，腫瘤標志物特異度的排序為癌胚抗原、糖類抗原153、鐵蛋白、甲胎蛋白、糖類抗原125、β2-微球蛋白、垂體泌乳素，從99.79%到71.01%。

為提升實驗靈敏度，可考慮并聯(lián)實驗。本研究顯示，隨著腫瘤標志物聯(lián)合檢測數(shù)量的增加，靈敏度由快速上升至增長平緩期，最高為39.18%，總的提升不高，作為常規(guī)體檢或乳腺癌篩查意義一般，建議臨床上應(yīng)聯(lián)合B 超或者鉬靶同步進行。特異度和陽性預(yù)測值隨著聯(lián)合實驗數(shù)量的增加逐步下降，從特異度和陽性預(yù)測值角度出發(fā)，聯(lián)合實驗沒有意義，臨床醫(yī)生僅參考單項指標檢測結(jié)果即可。陰性預(yù)測值總體變化不大，聯(lián)合試驗對該值影響較小。診斷符合率略有所提升。檢測費由平緩提升至快速上升，從40 元到408 元。三三聯(lián)合試驗是轉(zhuǎn)折點，由此檢測費用從平穩(wěn)增長進入快速上升階段。綜合上述指標變化，如果進行常規(guī)體檢或乳腺癌篩查時要用腫瘤標志物檢測，綜合考慮性價比，推薦使用三三并聯(lián)試驗中前3 名：β2-微球蛋白+垂體泌乳素+鐵蛋白組合，靈敏度為31.4%；β2-微球蛋白+垂體泌乳素+糖類抗原153，靈敏度為29.44%；β2-微球蛋白+糖類抗原153+鐵蛋白，靈敏度為28.64%。進行乳腺癌輔助診斷確診時，推薦癌胚抗原，特異度為99.79%；糖類抗原153，特異度為99.58%；血清鐵蛋白，特異度為99.37%。

表3 7 種較優(yōu)組合診斷指標與費用變化情況