血漿D-二聚體在中晚期肺癌化療中的臨床價值

聶翔

[摘要] 目的 探討血漿D-二聚體在中晚期肺癌化療中的臨床價值。 方法 選取2017年8月至2019年8月我院30例不能手術(shù)的中晚期肺癌患者，進(jìn)行相關(guān)化療治療，檢測化療前后患者的血漿D-二聚體水平。觀察比較化療前后患者D-二聚體水平、不同化療效果患者D-二聚體水平以及不同分期患者D-二聚體水平。 結(jié)果 化療后，中晚期肺癌患者的D-二聚體水平較化療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。隨著實體瘤的下降，D-二聚體水平隨之下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。Ⅳ期患者的D-二聚體水平較Ⅲ期明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在中晚期肺癌化療中，通過檢測血漿D-二聚體可以了解腫瘤分期和患者病情的變化，化療效果越差、分期越晚，血漿D-二聚體水平越高。

[關(guān)鍵詞] 血漿D-二聚體;中晚期肺癌;化療;腫瘤分期;高凝狀態(tài);凝血系統(tǒng)

[中圖分類號] R446.11? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）16-0096-03

Clinical value of plasma D-dimer in chemotherapy of advanced lung cancer

NIE Xiang

Department of Oncology， Jingdezhen First People′s Hospital in Jiangxi Province， Jingdezhen? ?333000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of plasma D-dimer in chemotherapy of advanced lung cancer. Methods A total of 30 inoperable patients with advanced lung cancer in our hospital from August 2017 to August 2019 were selected for relevant chemotherapy. The D-dimer level of patients before and after chemotherapy was detected. The plasma D-dimer in patients before and after chemotherapy， in patients with different chemotherapy effects and with different stages were observed and compared. Results The level of D-dimer in patients with advanced lung cancer after chemotherapy was significantly lower than before chemotherapy， and the difference was statistically significant （P<0.05）. With the decline of solid tumors， the level of D-dimer decreased， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of D-dimer in stage Ⅳ patients was significantly higher than that in stage Ⅲ， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion In the chemotherapy of advanced lung cancer， the changes in tumor stage and patient's condition can be understood by detecting plasma D-dimer. The worse the chemotherapy effect and the later the stage，the higher the plasma D-dimer level.

[Key words] Plasma D-dimer; Advanced lung cancer; Chemotherapy; Tumor staging; Hypercoagulable state; Coagulation system

肺癌位居所有惡性腫瘤發(fā)病率、死亡人數(shù)之首，全球發(fā)病率最高，病死率也極高，且男性發(fā)病率高于女性，大約是女性的3倍[1]。世界范圍內(nèi)每年肺癌新發(fā)大約180萬，死亡160萬。肺癌也是發(fā)病率和死亡率增長最快的一種惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。我國每年肺癌新發(fā)大約73萬，死亡大約60萬。近年來，隨著空氣污染的加劇、工業(yè)化進(jìn)程的加快、社會環(huán)境的變化，肺癌的發(fā)病率不斷上升。肺癌中大部分為非小細(xì)胞肺癌，大約占80%，其余為小細(xì)胞肺癌[2]。大約75%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)現(xiàn)病情時已經(jīng)處于中晚期，錯過最佳治療時機(jī)，導(dǎo)致病情惡化，5 年生存率極低。中晚期肺癌患者的治療方法主要以化療為主。肺癌患者存在血液高凝狀態(tài)，作為繼發(fā)性纖溶的一個特異性指標(biāo)，血漿D-二聚體的變化與患者的病情發(fā)展、預(yù)后相關(guān)，因此對評價化療的療效有重要的意義。本研究選取30例肺癌患者，探討血漿D-二聚體在中晚期肺癌化療中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2019年8月我院30例不能手術(shù)的中晚期肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合病理學(xué)和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)確診為中晚期肺癌者;②經(jīng)病理組織活檢、CT等影像學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌患者;③不能進(jìn)行手術(shù)者;④符合化療指征者;⑤既往無結(jié)核、冠心病、糖尿病、高血壓等病史者;⑥明確研究目的，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度感染者;②治療前兩周內(nèi)曾接受放化療者;③有藥物過敏、過敏體質(zhì)者;④孕期婦女，或備孕階段者;⑤藥物耐受度差、治療依從性差者;⑥嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙者;⑦治療前1個月內(nèi)進(jìn)行抗凝藥物治療，或接受手術(shù)治療者;⑧小細(xì)胞肺癌者;⑨無法交流溝通，或有精神疾病者。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。30例患者中，男21例，女9例，年齡46～77歲，平均（56.37±5.92）歲，Ⅲ期24例，Ⅳ期6例，病程1～5年，平均病程（2.65±0.73）年， 鱗癌13 例，腺癌17例。

1.2 方法

根據(jù)30例肺癌患者病理類型、肺癌分期，合理選擇化療方案。每3周重復(fù)1次，化療藥物包括吉西他濱、抗葉酸（培美曲塞）、紫杉類、鉑類藥物等。化療前5 d和化療兩個療程結(jié)束5 d后，清晨采集患者靜脈血，空腹抽取5 mL，置于真空采血管，密封保存，送至實驗室檢測，通過免疫比濁法檢測血漿D-二聚體水平。血液標(biāo)本離心5 min，轉(zhuǎn)速3000 r/min，采用全自動血凝儀進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照使用說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①觀察比較化療前后患者D-二聚體水平。②比較記錄不同化療效果患者的D-二聚體水平[3]，按WHO標(biāo)準(zhǔn)評定近期療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。全部淋巴結(jié)病理檢查短直徑減少至<10 mm，靶病灶消失，為完全緩解（CR）;相比基線水平，靶病灶直徑之和減少≥30%，為部分緩解（PR）;出現(xiàn)新病灶，或靶病灶直徑之和相對增加≥20%，為進(jìn)展（PD）。在疾病進(jìn)展（PD）、部分緩解（PR）之間，為穩(wěn)定（SD）。③觀察比較不同分期患者的D-二聚體水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，單因素分析采用方差分析。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療前后患者D-二聚體水平比較

化療后，中晚期肺癌患者的D-二聚體水平較化療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2不同化療效果患者D-二聚體水平比較

隨著實體瘤的下降，D-二聚體水平隨之下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3不同分期患者D-二聚體水平比較

Ⅳ期患者的D-二聚體水平較Ⅲ期明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

在男性所有惡性腫瘤發(fā)病率中，肺癌居于第1位，在女性中居于第2至第3位。全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤為肺癌。近五十多年來，肺癌的發(fā)病率居高不下，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。近年來，肺癌的發(fā)病率有不斷上升的趨勢[4]。目前，尚未明確肺癌的發(fā)病原因。長期大量吸煙、職業(yè)環(huán)境、日常生活中接觸致癌物質(zhì)、接觸電離輻射、霧霾天氣、家庭遺傳、生活壓力增大等，均可能誘發(fā)肺部慢性病變，最終導(dǎo)致肺癌發(fā)病。常年大量吸煙者的肺癌發(fā)病率，約是正常無吸煙嗜好人群的10 倍。城市工業(yè)化進(jìn)程發(fā)展迅速，相比農(nóng)村偏遠(yuǎn)地區(qū)，城市居民的肺癌發(fā)病率更高[5-6]。相比正常人，既往肺部慢性感染患者的肺癌發(fā)病率也更高。防治肺癌是國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界高度重視的重要問題。

腫瘤患者常出現(xiàn)高凝狀態(tài)，由于抗凝、凝血、纖溶系統(tǒng)改變，會增加機(jī)體內(nèi)的血液黏稠度，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。誘發(fā)栓塞性疾病、下肢深靜脈血栓栓塞、肺血栓等的常見原因，導(dǎo)致肺癌患者機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)[7]。合并嚴(yán)重并發(fā)癥的惡性腫瘤患者，死亡風(fēng)險也會增加。肺血栓栓塞、下肢深靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥，均會影響患者的預(yù)后。靜脈血栓栓塞癥在惡性腫瘤患者中出現(xiàn)，主要是因為：第一，不斷大量激活血小板，在內(nèi)皮細(xì)胞表面附集，損害血管內(nèi)皮;第二，各類血細(xì)胞、促凝物質(zhì)、炎癥因子等的異常，導(dǎo)致機(jī)體血液高凝狀態(tài);第三，由于腫瘤占位，血管受到壓迫，血黏度上升，產(chǎn)生渦流，血流變慢，改變血液流變性質(zhì)。凝血、纖溶系統(tǒng)的一個主要指標(biāo)，為血漿D-二聚體[8]。其能夠特異性提示機(jī)體纖溶亢進(jìn)、高凝狀態(tài)。血漿D-二聚體在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散的活躍期，表現(xiàn)為異常上升。臨床對腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散進(jìn)行評估時，往往使用纖溶亢進(jìn)、高凝狀態(tài)的分子標(biāo)志物，也就是血漿D-二聚體。由此，能夠了解癌癥預(yù)后、評估病情的發(fā)展。肺癌包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌[9-10]。非小細(xì)胞肺癌為常見肺部惡性腫瘤，包括大細(xì)胞癌、鱗癌、腺癌，在肺癌中大約占80%。小細(xì)胞肺癌惡性程度極高，分化程度低、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差。相比小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移速度更慢，更晚，惡性程度相對較低，腫瘤細(xì)胞生長繁殖水平相對較弱。臨床上治療非小細(xì)胞肺癌，通常采用同步放化療，或單純放、化療的方式。本研究結(jié)果顯示，化療后患者的血漿D-二聚體水平較治療前明顯下降（P<0.05）?；熡行?7例，疾病穩(wěn)定9例，疾病進(jìn)展4例，并隨著病情的惡化，血漿D-二聚體水平也逐漸上升，提示非小細(xì)胞肺癌患者通過化療可以降低血漿D-二聚體水平，改善患者的病情，但總體上仍處于高水平的狀態(tài)。正常健康人的血漿D-二聚體水平極低，機(jī)體并無高凝狀態(tài)，沒有凝血酶原大量激活及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，正常范圍內(nèi)的血漿D-二聚體低于1.5 μg/mL。檢測非小細(xì)胞肺癌患者的血漿D-二聚體，可以評估病情，有效評估化療效果，指導(dǎo)治療方案的進(jìn)一步制訂，有利于科學(xué)合理地進(jìn)行疾病的治療。李敬國等[11]研究顯示，化療后，緩解（PR）患者D-二聚體水平（0.43 μg/mL）明顯下降，進(jìn)展（PD）患者血漿D-二聚體水平（1.35 μg/mL）明顯上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。胡泓等[12]研究顯示，化療后患者的血漿D-二聚體水平為（0.83±0.05）g/L，較化療前的（5.47±1.02）g/L明顯下降（P<0.05）。與本研究結(jié)果一致。

轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、增殖、浸潤、惡化、死亡等，均為常見的惡性腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程。大量因素均會影響非小細(xì)胞肺癌患者的病情惡化程度。大量研究顯示，肺癌患者顯示異常的凝血化驗指標(biāo)，D-二聚體、纖維蛋白酶異常更加明顯。D-二聚體屬于交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的產(chǎn)物，可直接且唯一的反映纖溶酶生成及凝血酶生成。作為纖溶亢進(jìn)及高凝狀態(tài)的分子標(biāo)志物之一，D-二聚體升高表明繼發(fā)性纖溶活性增強(qiáng)。由于腫瘤細(xì)胞釋放出各類促凝物質(zhì)，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，生成凝血酶，加速形成纖維蛋白。由于纖維蛋白及凝血酶的刺激，正常內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，從而形成心血管，促進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。將其他腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞作為參照對象，與肺癌細(xì)胞比較，顯示肺癌細(xì)胞中存在著極其獨(dú)特的生物學(xué)特征，可以作為高表達(dá)的組織因子，促進(jìn)凝血系統(tǒng)的活化。對于非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤分期特征方面，腫瘤分期程度越高，D-二聚體的水平越高。也就是預(yù)后越差，惡化程度越明顯。本研究結(jié)果顯示，Ⅳ期患者的D-二聚體水平較Ⅲ期患者明顯更高（P<0.05）。對腫瘤患者的臨床分期、腫瘤惡化程度、預(yù)后進(jìn)行評估，血漿D-二聚體可以作為參考指標(biāo)。在化療治療非小細(xì)胞肺癌患者的過程中，檢測患者的血漿D-二聚體水平，能夠為治療及護(hù)理提供可靠的參考依據(jù)。化療有效的患者，減小了腫瘤，降低對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減少相關(guān)內(nèi)源性因子的釋放，從而可以改善血液高凝狀態(tài)[13]。機(jī)體內(nèi)發(fā)生凝血，激活凝血酶原，影響纖維蛋白，使其轉(zhuǎn)化為交聯(lián)纖維蛋白，主要是凝血酶的作用。激活的纖溶系統(tǒng)，降解交聯(lián)蛋白，就會有大量不同的碎片形成。D-二聚體是兩個小片段，每個片段為含 D 片段，體積極小，與 γ 鏈相連。血漿D-二聚體特異性反映機(jī)體內(nèi)凝血發(fā)生，能夠用于評估腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移。肺癌細(xì)胞將內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)凝血因子激活，其他細(xì)胞因子將其活化，釋放組織因子，將凝血纖維蛋白溶解通路活化。由于異常的凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)的作用，生成血管，形成腫瘤基質(zhì)[14]。其他蛋白酶對血管生成、腫瘤浸潤有促進(jìn)作用。因此，血漿D-二聚體水平越高，腫瘤細(xì)胞的侵襲性越強(qiáng)，病情越嚴(yán)重。各類促凝物質(zhì)由腫瘤細(xì)胞釋放，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，生成凝血酶，促進(jìn)形成纖維蛋白，使血漿D-二聚體水平上升[15]。由于纖維蛋白、凝血酶的刺激，形成心血管，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、生長。持續(xù)高水平血漿D-二聚體，可以作為獨(dú)立危險因素，提示預(yù)后不良。肺癌臨床分期越晚，預(yù)后越差，凝血異常越嚴(yán)重。

綜上所述，在中晚期肺癌化療患者治療中，檢測血漿D-二聚體，能夠有效評估化療效果及病情變化，為患者的治療提供參考，具有臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2020-12-15）