伴高尿酸血癥突發(fā)性聾患者的臨床特征及預后*

蔣遠偉 蔡志福 戴惠婷 林超凡 潘金霞

突聾的發(fā)病機制至今尚未明確，既往大多數(shù)研究認為該病的發(fā)生可能與感染、微循環(huán)障礙、免疫應激和遺傳等因素有關[1,2]。近年來，隨著基礎代謝性疾病的發(fā)病率逐年上升，越來越多的研究者關注到高血壓、糖尿病、高脂血癥和代謝綜合征等血管危險因素疾病在突聾的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[3～5]。高尿酸血癥是一組嘌呤代謝紊亂所致的疾病，其臨床特點為血尿酸濃度升高及由此而引起的痛風性急性關節(jié)炎反復發(fā)作、慢性關節(jié)炎和關節(jié)畸形、慢性間質性腎炎和尿酸腎結石等并發(fā)癥[6]。較高濃度的尿酸也可損傷聽覺系統(tǒng)，促進慢性感音神經(jīng)性聾，尤其是老年性聾的發(fā)生及發(fā)展[7]。然而，既往較少有研究探討高尿酸血癥對突聾的影響，對該類患者的臨床特征及預后認識也相對不足。本研究旨在分析近5年來診治的突聾伴高尿酸血癥患者的臨床特征及預后，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1研究對象及分組 選取 2016年1月到2020年12月在莆田學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科診治的64例(68耳)伴高尿酸血癥突聾患者(高尿酸血癥組)為研究對象，年齡29～68歲，中位年齡47歲，其中男44例，女20例。以同時期年齡和性別匹配的430例(445耳)未合并高尿酸血癥的突聾患者(非高尿酸血癥組)作為對照組，年齡27～65歲，中位年齡45歲，其中男249例，女181例。所有納入的突聾患者均符合以下標準：符合2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南的診斷標準；有完整的臨床資料和預后隨訪資料；年齡>18歲；無耳聾家族史；輔助檢查排除外傷、耳部和頭部器質性病變等明確病因導致的聽力下降；根據(jù)高尿酸血癥患者是否合并痛風，將高尿酸血癥組進一步分為痛風組(22例，25耳)和非痛風組(42例，43耳)。

1.2高尿酸血癥及痛風診斷 高尿酸血癥的診斷參照中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會最新建議的標準[8]：非同日2 次空腹血尿酸水平超過420 μmol/L，無論男性還是女性。痛風的診斷參照2015 年美國風濕病協(xié)會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟推薦的標準[9]：在有癥狀的關節(jié)或者滑膜液中發(fā)現(xiàn)尿酸鈉結石或者出現(xiàn)痛風石，并且對臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結果相應賦分后，累積積分≥8分。

1.3突聾治療方法 所有患者入院后根據(jù)指南推薦方案均予以常規(guī)的綜合治療，包括：甲潑尼龍40 mg，晨起頓服，連用3天，如有效再用2天后停藥；銀杏葉提取物注射液105 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，每日1次，共計10天；甲鈷胺片0.5 mg口服，每日3次，共計10天；平坦型和全聾型患者加用巴曲酶注射液，首次10 BU+250 ml 生理鹽水靜脈滴注，隨后5 BU+100 ml 生理鹽水靜脈滴注，隔日1次，連用5次。所有合并高尿酸血癥的患者，請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診協(xié)助診治，對于無癥狀高尿酸血癥患者予以別嘌醇口服(治療前進行HLA-B 5801基因檢測，并嚴格評估腎功能)，腎功能正常及慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)1-2期的患者起始劑量為100 mg/d,每2～4周增加100 mg/d,最大劑量800 mg/d；CKD3-4期的患者起始劑量為50 mg/d,每2～4周增加50 mg/d，最大劑量200 mg/d;CKD5期患者禁用。對于別嘌醇禁忌的患者，改用非布司他口服，初始劑量為20 mg/d，每2～4周可增加20 mg/d，最大劑量80 mg/d(CKD4～5期患者最大劑量不超過40 mg/d),尿酸控制目標為<420 μmol/L，伴有合并癥控制目標<360 μmol/L。對于同時合并痛風的患者或尿酸波動較大的患者可酌情加用小劑量秋水仙堿口服，0.5～1.0 mg/d,維持3～6個月。降尿酸期間定期復查尿酸濃度并根據(jù)尿酸水平適當調整用藥。激素治療期間，嚴格監(jiān)測血糖、血壓及尿酸濃度，指標波動較大或難以控制的患者，立即停用全身激素治療，改用鼓室給藥治療。

1.4聽力損失程度及預后評估 所有患者在治療前均進行純音聽閾檢測，基于患者受損頻率的聽閾值，計算多個受損頻率的均值，進而評估患者的初診聽閾值、聽力損失程度分級和聽閾曲線類型。所有患者治療3～4天后復查聽力，評估治療效果，出院時及治療結束3個月后再次復查純音聽閾，以結束3個月后純音聽閾結果作為最終療效評估依據(jù)。參照2015年突發(fā)性聾診斷和治療指南進行療效判定，并根據(jù)受損頻率聽力平均提高值將患者分為痊愈、顯效、有效和無效四個等級，痊愈、顯效及有效三者之和為總有效。

1.5統(tǒng)計學方法 所有統(tǒng)計學分析均在SPSS23.0軟件上完成，記錄并比較各組性別、年齡、耳側、雙耳發(fā)病數(shù)、突聾病程、初診聽閾值、耳鳴和眩暈伴發(fā)率、高血壓及糖尿病伴發(fā)率、聽力損失程度、聽閾曲線類型、聽力預后、高尿酸血癥病程及并發(fā)癥情況。計量資料組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1高尿酸血癥組和非高尿酸血癥組臨床特征及預后比較 由表1可見，在高尿酸血癥組中，患者的初診聽閾值、高血壓和糖尿病伴發(fā)率、極重度聾和全聾型聽閾曲線者所占比例分別為60.22±17.58 dB HL、26.56%、23.43%、36.76%和41.18%，均高于非高尿酸血癥組(分別為52.31±13.45 dB HL、14.19%、12.32%、22.70%和27.42%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)， 而兩組間的性別、年齡、耳側、雙耳發(fā)病比例、突聾病程、耳鳴及眩暈伴發(fā)率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療結束3月后，高尿酸血癥組的痊愈率和總有效率分別為13.23%和58.82%，低于非高尿酸血癥組(分別為28.76%和73.71%)，而無效率為41.18%，高于非高尿酸血癥組(26.29%)，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，兩組間的顯效率和有效率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表2)。

表1 高尿酸血癥與非高尿酸血癥突聾患者的臨床資料比較

表2 兩組患者治療結束3月后的聽力療效比較(耳，%)

2.2痛風組和非痛風組患者的臨床特征及預后比較 由表3可見，痛風組中患者的初診聽閾值和高尿酸血癥病程為68.80±21.30 dB HL和60.73±25.42月，高于非痛風組(分別為53.14±15.63 dB HL和49.81±19.63月)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組間患者的聽閾曲線類型分布差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而性別、年齡、耳側、雙耳發(fā)病比例、突聾病程、耳鳴及眩暈伴發(fā)率、高血壓和糖尿病伴發(fā)率和聽力損失程度差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療結束3月后評估患者聽力療效，痛風組患者總有效率為36.00%，低于非痛風組(67.44%)(P<0.05)，而兩組的痊愈率、顯效率和有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表3 痛風及非痛風突聾患者的臨床資料比較

表4 痛風組與非痛風組治療結束3月后聽力療效比較(耳，%)

3 討論

高尿酸血癥參與突聾發(fā)病的機制尚不明確，有研究推測可能與高濃度的尿酸介導的內(nèi)耳供血動脈損傷有關[10]。既往研究證明高尿酸血癥是糖尿病、慢性腎臟疾病、心血管疾病和腦卒中等疾病的獨立危險因素[8]。Fasano等[11]對比分析突聾患者和正常對照者的血生化指標，發(fā)現(xiàn)突聾患者尿酸濃度明顯升高，因此推測高濃度的尿酸可作為血管危險因素參與突聾的發(fā)生。Ilancioglu等[12]發(fā)現(xiàn)突聾患者和正常對照組的血清尿酸濃度無明顯差異，且較高濃度的尿酸有利于突聾的預后，然而，由于該研究的樣本量較少，使其結論可靠性不足。在另一項研究中，研究者則認為尿酸對突聾預后的影響具有兩面性，較低濃度的尿酸可發(fā)揮其抗氧化作用進而促進突聾的聽力恢復，而較高濃度的尿酸卻能促進炎癥反應及微血管損傷，不利于突聾的聽力預后[10]。本研究共納入64例伴高尿酸血癥突聾患者，樣本量相對較大，文中結果顯示伴高尿酸血癥突聾患者的聽力損傷程度較重，全聾型所占比例較高，治療預后較差；分析其可能的原因為機體內(nèi)尿酸濃度長期保持高水平狀態(tài)，可促進尿酸晶體析出，部分可沉積于內(nèi)耳供血動脈內(nèi)壁，誘導內(nèi)皮細胞向間質細胞轉化，導致血管功能障礙；高濃度的尿酸可誘導血小板向血管壁遷移和粘附，促進脂質過氧化并向血管內(nèi)皮沉積，導致血管內(nèi)皮細胞的氧化損傷，加劇血管動脈粥樣硬化的進程；此外，高濃度的尿酸還能通過多種信號通路誘導單核-巨噬細胞的活化增殖并向血管內(nèi)皮浸潤，引發(fā)血管內(nèi)皮的炎癥反應，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生[13，14]。上述病理過程均可能導致內(nèi)耳迷路動脈微血管病變，管壁增厚及管腔狹窄，嚴重干擾內(nèi)耳的正常血供；且內(nèi)耳屬于高代謝器官，對缺血缺氧的耐受性極差，一旦迷路動脈發(fā)生痙攣或血管事件，勢必導致內(nèi)耳的血供急劇減少，導致嚴重的聽力損傷。此外，迷路動脈狹窄甚至閉塞，經(jīng)全身給藥的藥物不能有效到達內(nèi)耳發(fā)揮治療效能，因此，損傷的毛細胞不能得到及時有效的修復，患者聽力預后差。

高尿酸血癥患者由于長期尿酸濃度不能有效控制，可逐漸出現(xiàn)痛風等并發(fā)癥[8]，痛風患者血液中大量析出的尿酸晶體不僅可以給關節(jié)帶來嚴重的慢性炎性損傷，也可不同程度地損傷其他組織和器官，包括內(nèi)耳[15]。長期血尿酸濃度波動，大量血液中析出的尿酸晶體嚴重影響動脈血管內(nèi)皮細胞功能，導致血管病變狹窄(尤其是微血管)，患者發(fā)生血管事件的風險急劇增加[16]。近期流行病學調查報道痛風患者發(fā)生聽力損傷的風險明顯高于正常人群，同時是老年性聾發(fā)病的獨立危險因素[7]。在本組對象中，高尿酸血癥并發(fā)痛風的突聾患者其聽力損傷程度較重且全聾型比例更高，聽力預后更差，分析認為可能與這類患者迷路動脈微血管病變和微血管事件發(fā)生有關，也表明內(nèi)耳微循環(huán)障礙可能是該類突聾的發(fā)病機制。對于突聾合并高尿酸血癥或痛風患者的治療，目前尚無相關研究報道，前期有研究者通過長期隨訪高尿酸血癥患者，發(fā)現(xiàn)通過改變生活方式和藥物治療有效控制尿酸濃度能顯著降低動脈粥樣硬化發(fā)生的幾率，降低血管不良事件發(fā)生的風險[17]；Singh 等[7]認為早期發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥，尤其是痛風患者，并有效控制尿酸濃度可降低尿酸代謝異常引起的氧化應激和慢性炎癥反應，降低老年人群聽力損傷發(fā)生的風險；因此，重視突聾患者的尿酸濃度變化，尤其是對其合并高尿酸血癥及痛風的早期診斷，并通過健康教育、改變生活方式及藥物治療有效控制尿酸濃度，可能有利于該類患者的聽力預后。

綜上所述，伴高尿酸血癥尤其合并痛風的突聾患者，其聽力損傷程度重，聽閾曲線以全聾型為主，患者治療效果差；微血管病變可能是伴高尿酸血癥突聾發(fā)病及預后不良的潛在機制。