微覺醒對(duì)老年中重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者心率變異的影響△

王冉 許輝杰 彭好

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在老年人中的發(fā)病率逐年升高[1]，也是中青年心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素[2]。在OSAHS患者的睡眠過程中，每一次呼吸暫停后出現(xiàn)短暫的微覺醒，最終通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高、血管內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增強(qiáng)等機(jī)制導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[3],對(duì)聽覺系統(tǒng)功能亦有不同程度的影響[4],目前研究尚未明確伴隨每次呼吸事件、低氧、微覺醒及其他因素能否獨(dú)立引起下游的這些變化以及它們各自的作用程度如何，有學(xué)者提出長(zhǎng)期反復(fù)間歇性低氧刺激對(duì)OSAHS患者的預(yù)適應(yīng)作用，對(duì)老年患者心血管功能反而起到保護(hù)作用[5,6]，該假說雖尚待進(jìn)一步研究證實(shí)，但卻為研究OSAHS對(duì)老年患者的影響提供了新的思路，微覺醒對(duì)老年患者心血管系統(tǒng)的刺激是否較中青年人輕值得探討。因?qū)夏闛SAHS患者研究較少，且心率變異性(head rate variability，HRV)受多種因素影響，無法單獨(dú)研究不同患者獨(dú)立呼吸事件間的差異。本研究擬通過對(duì)老年組與青年組OSAHS患者呼吸事件間的比較，分析兩組患者的夜間微覺醒對(duì)心率變異影響的差異，為深入探討微覺醒對(duì)老年中重度OSAHS患者心血管系統(tǒng)的影響提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象及分組 本文為回顧性研究，以2017年2月至2020年1月、年齡大于18歲因“打鼾”就診于北京醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科門診行整夜多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)(PSG)，且最終診斷中重度OSAHS[7]的68例患者為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞性及混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；②睡眠總時(shí)間小于5小時(shí)；③睡眠監(jiān)測(cè)過程電極或指脈氧脫落；④已行CPAP、外科手術(shù)等治療；⑤監(jiān)測(cè)當(dāng)天曾服用對(duì)睡眠有影響的藥物、食物等；⑥患有慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、肺炎、肺動(dòng)脈高壓等疾?。虎呋加袊?yán)重的心腦血管疾病、肝腎疾病、精神疾病等；⑧數(shù)據(jù)收集不全。

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中重度OSAHS患者據(jù)呼吸暫停指數(shù)(AHI)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)匹配出不同年齡組，分為老年組(≥60歲)、中青年組(18～59歲)，肥胖程度分級(jí)參照《中國(guó)肥胖預(yù)防和控制藍(lán)皮書》[8]分為：正常(BMI18.5～23.9)、超重(BMI24～27.9)、肥胖(BMI≥28)；以老年組為基準(zhǔn)，匹配出OSAHS嚴(yán)重程度[6](輕度、中度、重度)及肥胖程度[4](正常、超重、肥胖)分級(jí)完全相符、且每個(gè)指標(biāo)之差與較小值之比不超過15%的中重度中青年組患者，如果同一老年患者匹配到多個(gè)中青年患者，按照隨機(jī)抽樣法選擇1例與之匹配；最終根據(jù)嚴(yán)重程度、肥胖程度分級(jí)匹配出老年組、中青年組中重度OSAHS患者34對(duì)(男性各23例、女性各11例)，每人選取1 h非快速動(dòng)眼睡眠(NREM)期睡眠記錄共有3 742次呼吸紊亂事件，其中2 998次伴微覺醒，總微覺醒發(fā)生率80.1%。

1.2分析1小時(shí)NREM期阻塞性呼吸事件前后心率變異 已配對(duì)兩組患者每人選擇第1個(gè)以N2期開始的連續(xù)1小時(shí)NREM期的PSG記錄，先根據(jù)呼吸事件結(jié)束的方式將所有呼吸事件分為以微覺醒結(jié)束和不以微覺醒結(jié)束兩類，然后提取、記錄以下數(shù)據(jù)。

①?gòu)囊堰x的1小時(shí)NREM期中選取前10個(gè)可辨的阻塞性呼吸事件相關(guān)微覺醒及所有可辨不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件，記錄每個(gè)事件造成的最低血氧飽和度(lSaO2)、微覺醒開始前(無微覺醒則為事件結(jié)束前)10秒的平均心率(mHR)、最低心率(lHR)和微覺醒開始后(無微覺醒則為事件結(jié)束后)10秒內(nèi)最高心率(hHR)，分別比較老年組和中青年組伴微覺醒的阻塞性呼吸事件前mHR、lHR與事件后hHR有無差異。

②計(jì)算已選阻塞性呼吸事件前后心率差△HR1(△HR1=hHR-mHR，無微覺醒為△HR1’)和△HR2(△HR2=hHR-lHR，無微覺醒為△HR2’)，比較老年組與中青年組微覺醒前后△HR1、△HR2；

③以不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件為基準(zhǔn)，在同一患者所選取的1小時(shí)NREM期，匹配出呼吸事件lSaO2完全一致、且與該事件時(shí)間最近的伴微覺醒的阻塞性呼吸事件，比較所有患者伴與不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2與△HR1’、△HR2’。

④計(jì)算兩年齡組上述伴與不伴微覺醒事件前后心率差異的差值C1(C1=△HR1-△HR1’)、C2(C2=△HR2-△HR2’)，比較微覺醒對(duì)兩組患者心率變異的影響。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0軟件，應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov test檢驗(yàn)研究中數(shù)值變量是否符合正態(tài)分布，對(duì)老年組與中青年組行t檢驗(yàn)(數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布)或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)(數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.01，P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組OSAHS患者微覺醒前后心率比較 本研究共納入645次伴微覺醒的阻塞性呼吸事件，其中中青年組324次、老年組321次，兩組患者微覺醒前后心率值及統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 兩組中重度OSAHS患者mHR、lHR及hHR比較(次/分，

2.2兩組OSAHS患者微覺醒前后心率變異程度的比較 兩組患者微覺醒前后心率差比較見表2。根據(jù)非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，老年組微覺醒前后心率變異程度，即微覺醒前平均心率和最低心率分別與微覺醒后最高心率的差△HR1(hHR-mHR)和△HR2(hHR-lHR)均明顯低于中青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 兩組中重度OSAHS患者微覺醒前后心率差比較(次/分，

2.3lSaO2配對(duì)后伴與不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件前后心率差比較 兩組共68例患者中有31例患者(老年12例，中青年19例)睡眠監(jiān)測(cè)圖存在可辨不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件、且能匹配到lSaO2一致的伴微覺醒呼吸事件，剩下的37例患者呼吸事件均以微覺醒結(jié)束。選取匹配后的呼吸事件對(duì)101對(duì)(老年組49對(duì)，中青年組52對(duì))，經(jīng)配對(duì)設(shè)計(jì)的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，伴微覺醒的呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2高于不伴微覺醒的呼吸事件的心率差△HR1’、△HR2’，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表3)。

表3 lSaO2配對(duì)后伴和不伴微覺醒呼吸事件前后心率差比較(次/分，

2.4lSaO2配對(duì)后兩組伴與不伴微覺醒的呼吸事件前后心率變異的差值的比較 上述配對(duì)的101對(duì)呼吸事件中老年組49對(duì)，中青年組52對(duì)，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，老年組伴與不伴微覺醒前后心率差的差值C1(△HR1-△HR1’)和C2(△HR2-△HR2’)明顯低于中青年組(P<0.01)(表4)。

表4 兩組對(duì)象伴與不伴微覺醒呼吸事件前后心率變異的差值比較(次/分，

3 討論

睡眠中頻繁微覺醒是阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的一種常見表現(xiàn)，可導(dǎo)致患者睡眠片段化，并且與OSAHS患者白天嗜睡等癥狀密切相關(guān)，眾多研究已表明，OSAHS患者的長(zhǎng)期慢性低氧可從損傷高頻聽力開始，逐步影響患者聽覺功能，而微覺醒引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，可能通過造成機(jī)體局部缺血，進(jìn)而導(dǎo)致耳蝸功能受損影響聽覺[4]。微覺醒是近年來的研究熱點(diǎn)，鑒于OSAHS患者中大多數(shù)微覺醒與呼吸事件有關(guān)，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為微覺醒是上氣道開放的關(guān)鍵，然而約有20%～30%的呼吸事件結(jié)束時(shí)不伴微覺醒[9]，本研究記錄了中重度OSAHS患者3 742例呼吸紊亂事件，其中2998個(gè)伴微覺醒，微覺醒發(fā)生率80.1%，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致。

目前國(guó)內(nèi)諸多學(xué)者從心率入手研究OSAHS對(duì)心血管系統(tǒng)的影響，眾多研究已證實(shí)間歇性缺氧也可作用于交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞,引起交感神經(jīng)興奮,使循環(huán)血液中去甲腎上腺素分泌增加,激活β1腎上腺素能受體,增強(qiáng)心肌收縮力并提高心率[10]。內(nèi)科領(lǐng)域有專家通過特定公式軟件計(jì)算逐次心動(dòng)周期之間差異的變化，指出心率變異性(HRV)可作為反映神經(jīng)體液因素對(duì)心臟調(diào)節(jié)的指標(biāo)，國(guó)內(nèi)劉潔等[11]在老年OSAHS合并高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)， OSAHS能夠降低老年高血壓患者HRV指標(biāo),加重老年高血壓患者交感與副交感失衡程度,增加其交感神經(jīng)張力,加重其不良預(yù)后。

HRV指標(biāo)較易獲取，且能進(jìn)行整夜心率總體變化趨勢(shì)的分析，缺點(diǎn)是不能分析OSAHS患者每個(gè)獨(dú)立的呼吸事件所引起的心率變化，研究單獨(dú)事件前后心率變化有一定片面性，但是可以應(yīng)用匹配的方法消除一些可能與心率變化有關(guān)的其他因素(如lSaO2)的影響，突出微覺醒對(duì)心率變異的作用。王彥等[12]為消除低氧血癥對(duì)心率的影響，在以最低血氧飽和度匹配伴或不伴微覺醒的呼吸事件后，發(fā)現(xiàn)中青年OSAHS患者微覺醒發(fā)生后心率明顯升高，且伴微覺醒的呼吸事件終止前后△HR顯著高于不伴微覺醒呼吸事件時(shí)。姚行齊等[13]利用類似方法發(fā)現(xiàn)重度OSAHS的中年患者在經(jīng)懸雍垂腭咽成形術(shù)(uvulopalatopharyngoplasty, UPPP)加舌骨懸吊術(shù)后微覺醒事件引起的心率變化顯著降低。本研究沿用王彥等[12]的方法消除低氧對(duì)呼吸事件引起心率變化的影響后，發(fā)現(xiàn)本組患者伴微覺醒的呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2顯著高于不伴微覺醒呼吸事件時(shí)，與之前報(bào)道一致，進(jìn)一步證實(shí)除了低氧血癥外，微覺醒也可刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮，引起心率增快。此外，本研究結(jié)果顯示老年組微覺醒前后心率差△HR1、△HR2均明顯低于中青年組，且老年組中重度OSAHS患者伴與不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件(根據(jù)lSaO2匹配后)前后心率變異的差值明顯低于中青年組，提示微覺醒所致的交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用可能在老年OSAHS患者中表現(xiàn)相對(duì)較弱，即對(duì)老年患者來說，OSAHS引起的夜間頻繁微覺醒可能對(duì)其心血管自主神經(jīng)控制系統(tǒng)的影響較中青年患者小。有研究報(bào)道自主神經(jīng)系統(tǒng)功能有一定的年齡相關(guān)變化，隨著年齡的增長(zhǎng)，心肌中自主神經(jīng)系統(tǒng)特異性受體的功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，神經(jīng)遞質(zhì)受體活動(dòng)減少，導(dǎo)致自主反應(yīng)減弱[14,15]，因此老年組與中青年組微覺醒對(duì)心率變異影響的差異可能與年齡增長(zhǎng)有關(guān)，年齡增長(zhǎng)帶來的心臟自主神經(jīng)功能損傷抵消了部分微覺醒對(duì)老年OSAHS患者的自主神經(jīng)興奮作用，但本研究結(jié)果尚無法確定年齡因素在OSAHS患者微覺醒事件帶來的一系列病理生理變化方面的影響程度如何，微覺醒所致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、氧化應(yīng)激、血管炎性反應(yīng)等病理生理?yè)p害是否也隨年齡增長(zhǎng)而減輕，以及呼吸事件相關(guān)微覺醒引起的血壓、血氧飽和度及血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)變化等等諸多方面，需進(jìn)一步研究明確。

綜上所述，微覺醒可刺激OSAHS患者心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮從而引起心率增快，與中青年患者相比，微覺醒本身對(duì)老年中重度OSAHS患者心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)的刺激性相對(duì)較輕。

由于本研究樣本量較小，研究指標(biāo)有限，另外，在呼吸事件匹配過程中，一些不伴微覺醒的阻塞性呼吸事件因lSaO2偏高無法匹配到相應(yīng)伴微覺醒的事件，導(dǎo)致這部分呼吸事件未能納入本研究 ，也給結(jié)果帶來一定的影響。目前，老年OSAHS人群微覺醒機(jī)制及對(duì)各生理指標(biāo)的影響尚缺乏對(duì)大量人群進(jìn)行系統(tǒng)性深入分析，有待今后進(jìn)一步研究，為闡明老年OSAHS患者的特點(diǎn)、制訂合理的臨床治療策略提供依據(jù)。