通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆臨床療效和安全性Meta分析

張令霖， 連新福， 陳昕， 白永軍， 趙晶

（1.南方科技大學(xué)醫(yī)院，廣東深圳 518055；2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東珠海 519015）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種臨床常見的癡呆類型，指由于各種腦區(qū)低灌注腦血管疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重獲得性智能損害綜合征，臨床主要以認(rèn)知功能、行為記憶等方面出現(xiàn)功能性障礙為表現(xiàn)，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，可嚴(yán)重威脅患者生命健康和生活質(zhì)量，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。高血壓、心臟病、腦卒中以及腦萎縮等疾病是血管性癡呆的重要危險(xiǎn)因素[2]。研究表明，腦卒中患者發(fā)生血管性癡呆的機(jī)率明顯高于非腦卒中患者，并且腦卒中發(fā)病率逐年上升，發(fā)病群體亦呈現(xiàn)出明顯的年輕化趨勢(shì)[3]。目前臨床上治療血管性癡呆主要采用多奈哌齊、吡拉西坦等藥物來改善患者癥狀及提高患者生活質(zhì)量，但部分患者用藥后會(huì)出現(xiàn)頭暈、頭痛、精神紊亂等不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療血管性癡呆具有臨床療效確切且安全性較高的特點(diǎn)[4]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法分析通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的療效和安全性，以期為中醫(yī)藥治療血管性癡呆提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，結(jié)合手工檢索相關(guān)雜志，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫時(shí)間至2020年11月。中文檢索詞采用“通竅活血湯”“血管性癡呆”等，英文檢索詞采用“Tongqiao HuoxueDecoction”“vascular dementia”等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)類型：采用通竅活血湯聯(lián)合口服西藥與常規(guī)療法（觀察組）對(duì)比口服西藥與常規(guī)療法（對(duì)照組）治療血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；②研究對(duì)象：RCTs的患者為參照權(quán)威診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷[5]的血管性癡呆患者，年齡、性別、國(guó)籍、民族、信仰等不受限制；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用口服西藥與常規(guī)療法（以下簡(jiǎn)稱西藥治療），觀察組的干預(yù)措施為在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用通竅活血湯治療；④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率[總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%]、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分及不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)及個(gè)案等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；②受試者合并有心肺、胃腸等嚴(yán)重疾病的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施可能受到其他治療藥物干擾的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（取其中1篇）。

1.4 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名專業(yè)研究人員獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的基本信息，內(nèi)容包括作者及發(fā)表年份、樣本量、治療措施、用藥療程、結(jié)局指標(biāo)等。根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的生成是否正確；是否實(shí)施分配隱藏；是否實(shí)施盲法；結(jié)局指標(biāo)是否完整；是否存在選擇性報(bào)告；是否存在其他偏倚。當(dāng)兩人評(píng)價(jià)出現(xiàn)分歧時(shí)可相互討論或請(qǐng)教相關(guān)專家決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用RevMan 5.3軟件對(duì)合并后的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量以比值比（OR）表示合并效應(yīng)量，連續(xù)性變量以均數(shù)差（MD）表示合并效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性分析方法如下：若P≥0.1，I2≤50%時(shí)，可認(rèn)為文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；否則，則認(rèn)為文獻(xiàn)之間存在一定的異質(zhì)性，可進(jìn)行亞組及敏感性分析以減小異質(zhì)性，然后采用固定效應(yīng)模型分析。若經(jīng)處理后，異質(zhì)性仍然較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖檢測(cè)潛在的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。共納入16項(xiàng)研究[6-21]，包括1 415例血管性癡呆患者，其中對(duì)照組707例，觀察組708例。所有研究的對(duì)照組均采用口服西藥與常規(guī)療法治療，觀察組均采用通竅活血湯聯(lián)合口服西藥與常規(guī)療法。16項(xiàng)研究均提及“隨機(jī)”；12項(xiàng)研究[6-10，14-19，21]說明了隨機(jī)分組方式，其中11項(xiàng)研究[6-10，15-19，21]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[14]采用隨機(jī)信封法。所有研究均未說明是否實(shí)施分配隱藏及盲法；各研究用藥療程在4周~3個(gè)月之間。納入文獻(xiàn)一般情況見表1，納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖2 納入的通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overall included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

表1 納入的通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的基本特征Table 1 General data of the included trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

圖1 通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for RCTs of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總體有效率所納入的研究中有14項(xiàng)研究[6-19]報(bào)道了總體有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.99，I2=0%，表明研究之間不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的總有效率顯著高于單純西藥治療[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。結(jié)果見圖3。

圖3 通竅活血湯聯(lián)合西藥對(duì)比單純西藥治療血管性癡呆總體有效率的森林圖Figure 3 Forest plot of the total effective rate in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.2 MMSE評(píng)分所納入的研究中有14項(xiàng)研究[6-7，9-15，17-21]報(bào)道了MMSE評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.000 01，I2=76%，表明研究之間具有異質(zhì)性，但考慮到各研究的異質(zhì)性并非主要是臨床及方法學(xué)導(dǎo)致的，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療改善血管性癡呆的MMSE評(píng)分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99）]，與單純西藥治療比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。結(jié)果見圖4。

圖4 通竅活血湯聯(lián)合西藥對(duì)比單純西藥改善血管性癡呆患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分的森林圖Figure 4 Forest plot of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone in improving MMSE scores of vascular dementia patients

2.2.3 用藥安全性所納入的研究中有5項(xiàng)研究[6-7，10-12]報(bào)道了用藥安全性情況，各組發(fā)生的不良反應(yīng)以消化道癥狀、胸悶心痛、頭暈、睡眠障礙、肌肉痙攣等為主。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.95，I2=0%，表明研究之間不具有異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆的用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率與單純西藥治療比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。結(jié)果見圖5。

圖5 通竅活血湯聯(lián)合西藥對(duì)比單純西藥治療血管性癡呆不良反應(yīng)的森林圖Figure 5 Forest plot of the adverse reaction in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine vs western medicine alone for the treatment of vascular dementia

2.2.4 敏感性分析對(duì)存在異質(zhì)性的研究通過逐個(gè)剔除單個(gè)研究后，對(duì)余下研究進(jìn)一步作Meta分析，其結(jié)果與整體合并分析均無明顯差異，可認(rèn)為本次研究結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

2.2.5 發(fā)表性偏倚通過對(duì)報(bào)道了總體有效率的14項(xiàng)研究進(jìn)行繪制漏斗圖，分析其發(fā)表性偏倚情況。結(jié)果顯示：圖形呈集中分布，且左右基本對(duì)稱，表明各項(xiàng)研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小，結(jié)果較可靠。結(jié)果見圖6。

圖6 通竅活血湯聯(lián)合西藥治療血管性癡呆研究的發(fā)表偏倚分析漏斗圖Figure 6 Funnel plot of the analysis results for publication bias in the trials of Tongqiao Huoxue Decoction plus western medicine for the treatment of vascular dementia

3 討論

血管性癡呆屬于中醫(yī)學(xué)中的“癡呆”范疇，古代醫(yī)家認(rèn)為血瘀閉阻腦絡(luò)是該病的基本病機(jī)之一[4]。清代醫(yī)家程鐘齡在《醫(yī)學(xué)心悟》中指出：“若心經(jīng)不語，必昏冒全不知人，或兼直視、搖頭等癥，蓋心不受邪，受邪則殆，此敗癥也。若胞絡(luò)受邪，則時(shí)昏時(shí)醒，或時(shí)自喜笑”。該書首次指出癡呆與中風(fēng)、眩暈等病有關(guān)，認(rèn)為癡呆多因中風(fēng)、眩暈日久不愈，損傷正氣；或久病入絡(luò)，腦脈痹阻而致。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中再次強(qiáng)調(diào)“久病入絡(luò)即瘀血”，并主張采用通竅活血湯進(jìn)行治療。通竅活血湯由麝香、川芎、桃仁、紅花、赤芍、大棗、老蔥、鮮姜等藥物組成，其中麝香開竅醒神、活血止痛，川芎、桃仁、紅花活血行氣、祛風(fēng)止痛，赤芍散瘀止痛、涼血消腫，大棗調(diào)和肝脾，老蔥、鮮姜通陽散寒，全方合用具有活血化瘀、通竅活絡(luò)的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯可有效降低腦組織中一氧化氮、內(nèi)皮素1、氧自由基的含量，促進(jìn)腦代謝，提高腦細(xì)胞對(duì)氧氣和糖類等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用率，從而緩解癡呆癥狀[22]。王鑫銘[23]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能明顯降低血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)乙酰膽堿酯酶（AchE）、Ca2+的濃度，提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶抗體（CHAT）濃度，從而達(dá)到緩解神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用。另外，葛朝亮等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，通竅活血湯能有效改善血管性癡呆大鼠模型的癡呆癥狀，并認(rèn)為其作用機(jī)制可能與糾正海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞的異常病理形態(tài)以及提高腦皮質(zhì)中乙酰膽堿的水平有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示：在運(yùn)用單純常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上加服通竅活血湯，可明顯提高血管性癡呆治療的臨床療效[OR=3.28，95%CI（2.45，4.40），P＜0.000 01]，改善MMSE評(píng)分[MD=3.31，95%CI（2.63，3.99），P＜0.000 01]，且不會(huì)明顯升高不良反應(yīng)的發(fā)生率[OR=0.87，95%CI（0.42，1.80），P=0.71]。但本研究尚存在以下局限性：首先，所有原始研究均為單一中心的小樣本研究，結(jié)論代表性較差；其次，納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低，有4項(xiàng)研究未說明具體的隨機(jī)分組方法，所有研究均未說明是否實(shí)施分配隱藏及盲法，不可避免會(huì)出現(xiàn)各類偏倚；再次，用藥療程不統(tǒng)一，各研究用藥療程為4周~3個(gè)月不等，也會(huì)造成治療效果的差異。因此，仍需要納入更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行?、大樣本、操作?yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效和安全性。