歸腎丸加減聯(lián)合人工周期治療宮腔粘連術(shù)后再粘連的臨床療效觀察

林雪寒， 黃光榮， 王雪蓮， 范麗， 張書亞

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518133；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院，湖北十堰 442000）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是人工流產(chǎn)術(shù)后的一種常見并發(fā)癥。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesion，TCRA）是治療宮腔粘連的首選方法，但術(shù)后再粘連發(fā)生率較高，很多患者在TCRA術(shù)后仍存在月經(jīng)量少、子宮內(nèi)膜薄等表現(xiàn)。臨床上在TCRA術(shù)后主要通過雌孕激素人工周期治療來促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，預(yù)防再粘連的發(fā)生。但該方法對于中、重度粘連患者的有效率低于50%[1]。有專家建議采用綜合治療方案預(yù)防術(shù)后再粘連的發(fā)生[2]。

近年來，不少研究證實(shí)中醫(yī)藥對于TCRA術(shù)后再粘連的治療安全有效，但選擇不同的治法、方藥其治療效果有所差異。根據(jù)宮腔粘連的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“腎藏精”和“腎主生殖”等論述，且宮腔粘連多發(fā)生于人工流產(chǎn)術(shù)后，其主要病因?yàn)榻鹑衅餍抵苯訐p傷胞宮或術(shù)后護(hù)理不當(dāng)，導(dǎo)致瘀血阻滯胞宮，故可將其病因病機(jī)歸納為腎虛血瘀?；诖?，本研究以補(bǔ)腎活血為治則，以經(jīng)方歸腎丸加減治療TCRA術(shù)后再粘連，取得了較好的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選擇2018年4月至2020年2月于深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院婦科住院，符合腎虛血瘀型診斷，且宮腔鏡確診為中、重度宮腔粘連的患者，共76例。根據(jù)就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各38例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]和《婦科內(nèi)鏡學(xué)》[4]制定宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有宮腔手術(shù)操作病史；②臨床表現(xiàn)為月經(jīng)過少、繼發(fā)性閉經(jīng)、繼發(fā)不孕等；③彩超檢查：子宮內(nèi)膜厚度2～5 mm，內(nèi)膜線不連續(xù)；④宮腔鏡檢查提示宮腔粘連。采用美國生育學(xué)會（AFS）宮腔粘連分類及評分標(biāo)準(zhǔn)，包括宮腔粘連范圍、粘連類型和月經(jīng)情況3項(xiàng)內(nèi)容評分，其中，5～8分為中度粘連，9～12分為重度粘連。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[6]制定。主癥：經(jīng)量明顯少于既往，不足2 d，或點(diǎn)滴即凈，色紫黯，有血塊，甚或月經(jīng)停閉不行。次癥：經(jīng)行小腹脹痛，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，失眠健忘，夜尿頻多，口干不欲飲等。舌脈：舌質(zhì)淡暗或淡紅，或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈弦細(xì)或沉澀。具備以上主癥及次癥2項(xiàng)者，結(jié)合舌脈，即可診斷為腎虛血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述中、重度宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為腎虛血瘀型；③基礎(chǔ)體溫雙相，性激素六項(xiàng)檢測值在正常范圍；④沒有人工周期治療禁忌癥；⑤閉經(jīng)患者人工周期測試（-）；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有子宮內(nèi)膜其他病變的患者；②患有生殖系統(tǒng)先天性缺陷和畸形的患者；③合并有生殖系統(tǒng)結(jié)核的患者；④合并有心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病的患者；⑤合并有其他內(nèi)分泌疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征、糖尿病、甲狀腺疾病的患者；⑥過敏體質(zhì)及對本研究所用藥物過敏的患者；⑦依從性差，未按時用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效判斷的患者。凡符合上述一項(xiàng)者即予排除。

1.5 治療方法

1.5.1 TCRA術(shù)及圍術(shù)期處理術(shù)前完善相關(guān)輔助檢查：化驗(yàn)檢查包括血常規(guī)、尿常規(guī)、乙肝抗體、丙肝抗體、梅毒試驗(yàn)、艾滋病病毒（HIV）、陰道分泌物常規(guī)等，其他檢查包括子宮彩超、心電圖等。排除手術(shù)相關(guān)禁忌癥后，于月經(jīng)干凈后1周內(nèi)手術(shù)治療，閉經(jīng)患者手術(shù)時間不限。手術(shù)麻醉方式為氣管插管下全身麻醉?；颊呷“螂捉厥唬Ｒ?guī)消毒鋪巾，用宮頸擴(kuò)張器逐步擴(kuò)張宮頸，用探針探查宮腔，依據(jù)子宮位置及深度，邊膨?qū)m邊置入宮腔鏡檢查鏡，觀察宮腔形態(tài)、宮腔粘連的部位、子宮內(nèi)膜顏色及范圍等，判斷粘連程度，記錄宮腔鏡檢查評分并行宮腔鏡下粘連分離術(shù)。宮腔鏡下分離粘連時采用冷器械，如微型剪刀、宮腔鏡頂端銳緣、活檢鉗等，盡量將粘連分離至恢復(fù)基本宮腔大小及形態(tài)，雙側(cè)輸卵管清晰可見。所有患者手術(shù)順利，未發(fā)生術(shù)中并發(fā)癥，術(shù)后留置球囊，注入無菌透明質(zhì)酸鈉5 mL。

1.5.2 對照組在TCRA術(shù)后給予單純?nèi)斯ぶ芷谥委?，即于術(shù)后第2天開始予以雌孕激素人工周期療法，其中戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20030089），口服，每次22 mg，每天2次，連服21 d；最后7 d加服地屈孕酮片[生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B.V.（荷蘭）；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20130110]，口服，每次10 mg，每天2次。有月經(jīng)者于出血第5天開始下一周期用藥。

1.5.3 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，于術(shù)后第2天開始給予補(bǔ)腎活血中藥治療，方用歸腎丸加減。具體方藥組成：山茱萸肉15 g，山藥15 g，熟地黃20 g，當(dāng)歸10 g，茯苓15 g，菟絲子15 g，杜仲15 g，黨參15 g，黃芪30 g，丹參20 g，雞血藤30 g，郁金15 g。每日1劑，水煎分2次溫服。連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分于治療前后對2組患者的月經(jīng)量、經(jīng)色、腰酸、經(jīng)行腹痛、畏寒肢冷、耳鳴、潮熱盜汗、口干、夜尿等證候，按照病情的嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4級，分別計(jì)為0、2、4、6分。各項(xiàng)證候評分的總和為其證候總積分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.2 宮腔粘連評分2組患者分別于月經(jīng)干凈后1周內(nèi)和服藥第3個周期月經(jīng)干凈后行宮腔鏡檢查，記錄患者2次宮腔鏡檢查的情況及粘連評分。

1.6.3 子宮內(nèi)膜厚度于治療前1周期和治療結(jié)束后的第1個月經(jīng)周期黃體期使用陰道超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度，取矢狀斷面距宮底下2 cm處測量子宮前、后肌層與內(nèi)膜交界面距離。觀察2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度的變化情況。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]，采用尼莫地平法計(jì)算：中醫(yī)證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：中醫(yī)證候積分減少≥95%，月經(jīng)經(jīng)期恢復(fù)正常，月經(jīng)周期、經(jīng)量均正常；顯效：70%≤中醫(yī)證候積分減少＜95%，治療后月經(jīng)經(jīng)期恢復(fù)正常，月經(jīng)周期、經(jīng)量基本正常；好轉(zhuǎn)：30%≤中醫(yī)證候積分減少＜70%，治療后月經(jīng)經(jīng)期縮短，周期、經(jīng)量有所改善；無效：中醫(yī)證候積分減少＜30%，治療后月經(jīng)經(jīng)期、周期、經(jīng)量均無改變?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組宮腔粘連患者基線資料比較觀察組38例患者中，年齡20～37歲，平均（28.0±4.2）歲；病程1～7年，平均（3.3±1.2）年；刮宮次數(shù)為1～4次，平均（1.8±1.03）次。對照組38例患者中，年齡20～34歲，平均（27.0±3.9）歲；病程1～7年，平均（2.9±1.5）年；刮宮次數(shù)為1～4次，平均（1.5±0.98）次。2組患者的年齡、病程、平均刮宮次數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組宮腔粘連患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明觀察組對中醫(yī)證候的改善作用明顯優(yōu)于對照組。

表1 2組宮腔粘連患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores of IUA patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組宮腔粘連患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores of IUA patients in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后9.41±2.37①②16.68±3.92①組別觀察組對照組例數(shù)（例）38 38治療前22.45±4.23 21.83±4.80

2.3 2組宮腔粘連患者治療前后宮腔粘連評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的宮腔粘連評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的宮腔粘連評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對宮腔粘連評分的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而從圖1中可以看出，觀察組術(shù)后3個月檢查宮腔無明顯粘連，對照組宮腔部分仍有粘連。

圖1 2組宮腔粘連患者治療前后二次宮腔鏡探查視野圖比較Figure 1 Comparison of field view of hysteroscopic exploration of IUA patients in the two groups before and after treatment

表2 2組宮腔粘連患者治療前后宮腔粘連評分比較Table 2 Comparison of IUA scores of IUA patients in the two groups before and after treatment（±s，分）

表2 2組宮腔粘連患者治療前后宮腔粘連評分比較Table 2 Comparison of IUA scores of IUA patients in the two groups before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后4.21±1.63①②6.07±1.56①組別觀察組對照組例數(shù)（例）38 38治療前10.18±1.21 9.76±1.44

2.4 2組宮腔粘連患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯增厚（P＜0.05），且觀察組對子宮內(nèi)膜厚度的增厚作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組宮腔粘連患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 3 Comparison of the endometrial thickness of IUA patients in the two groups before and after treatment （±s，mm）

表3 2組宮腔粘連患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較Table 3 Comparison of the endometrial thickness of IUA patients in the two groups before and after treatment （±s，mm）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后8.48±1.27①②6.58±1.84①組別觀察組對照組例數(shù)（例）38 38治療前3.81±1.80 4.22±1.53

2.5 2組宮腔粘連患者臨床療效比較表4結(jié)果顯示：治療3個月經(jīng)周期后，觀察組的總有效率為89.47%（34/38），對照組為78.95%（30/38），組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 2組宮腔粘連患者臨床療效比較Table 4 Comparison of the clinical efficacy in the two groups of IUA patients [例（%）]

3 討論

宮腔粘連引起的宮腔結(jié)構(gòu)以及子宮內(nèi)膜功能的異常，不僅嚴(yán)重影響自然妊娠的胚胎著床，還限制了輔助生殖胚胎移植，因此，宮腔粘連的治療是目前生殖領(lǐng)域的重要研究內(nèi)容[8]。西醫(yī)對于宮腔粘連的治療方法主要是行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（TCRA）以及術(shù)后運(yùn)用人工周期治療，但TCRA術(shù)只能優(yōu)化宮腔結(jié)構(gòu)形態(tài)，而無法改善子宮內(nèi)膜功能，術(shù)后使用人工周期治療以增加內(nèi)膜厚度的方法對于中、重度粘連患者以及對雌激素不敏感的患者，其療效也十分有限。部分患者在TCRA術(shù)后常因發(fā)生再粘連或內(nèi)膜過薄而不能受孕，因此，宮腔粘連術(shù)后再粘連的預(yù)防仍是臨床治療中的難題。

根據(jù)宮腔粘連的臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于祖國醫(yī)學(xué)的“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“腎藏精”和“腎主生殖”等論述，且宮腔粘連多發(fā)生于人工流產(chǎn)術(shù)后，其主要病因?yàn)榻鹑衅餍抵苯訐p傷胞宮或術(shù)后護(hù)理不當(dāng)，導(dǎo)致瘀血阻滯胞宮，故可將其病因病機(jī)歸納為腎虛血瘀，因此，我們認(rèn)為宮腔粘連的中醫(yī)治療應(yīng)以補(bǔ)腎活血為法則。

《黃帝內(nèi)經(jīng)·上古天真論》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”腎為先天之本，腎封藏精氣的功能正常，女性就會呈現(xiàn)出盈虧消長的月節(jié)律，即具有周期性的月經(jīng)[9]。古有“種子必先調(diào)經(jīng)”的說法，月經(jīng)的質(zhì)、量、期、色之正常是受孕蔭胎的必要條件。腎氣在月經(jīng)的產(chǎn)生與氤氳種子的過程中均起著主導(dǎo)作用，“陽化氣，陰成形”，腎陰是卵子生長發(fā)育成熟的物質(zhì)基礎(chǔ)，而排卵過程及受精卵著床則需依靠腎陽的鼓動和溫煦。若先天腎精不足，腎氣虛衰，推動無力，瘀滯乃成，則月經(jīng)量少，為宮腔粘連的易發(fā)體質(zhì)。腎氣充盛是月經(jīng)產(chǎn)生最根本的原動力，天癸、沖任、胞宮三者功能的正常發(fā)揮則有依賴于腎氣的灌注，故本病當(dāng)從腎論治。

沖任二脈屬奇經(jīng)八脈，“任脈通，太沖脈盛，月事以時下。”說明沖任二脈對女子的生理病理非常重要。而腎與沖任二脈關(guān)系又非常密切。首先，在經(jīng)絡(luò)循行上，任脈一分支出胞中后與足少陰腎經(jīng)相并入脊里。其主支與腎經(jīng)交會于氣海等穴。沖脈與腎經(jīng)交會于橫骨等穴，成為注入腎經(jīng)的大絡(luò)。其次，在功能上，腎氣盛、腎臟陰陽平衡，天癸方能泌至，沖任二脈才能通盛，胞宮才能藏泄有期，從而維持女子經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳功能正常[10]。再者，李時珍在《本草綱目》中總結(jié)出入奇經(jīng)之藥物，其中入沖任二脈者大多可歸腎經(jīng)。因此，沖任二脈與腎密切關(guān)聯(lián)，共同影響女性生殖功能。沖任二脈皆起于胞宮，宮腔手術(shù)操作中金刃器械直接損傷胞宮，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)受損，脈道不利，沖任不通，氣血運(yùn)行不暢，郁滯經(jīng)絡(luò)而成瘀。沖任經(jīng)氣不利，瘀阻脈絡(luò)，胞宮失養(yǎng)，則可發(fā)為宮腔粘連，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量少、不孕等。

名老中醫(yī)李麗蕓教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合中醫(yī)理論及現(xiàn)代研究成果，提出宮腔粘連病機(jī)為“腎虛為本，血瘀為標(biāo)”[11]，臨床運(yùn)用補(bǔ)腎活血法，方選歸腎丸加減，臨床療效顯著。

歸腎丸是《景岳全書》中善治腎虛的名方?，F(xiàn)代藥理研究[12]表明，補(bǔ)腎中藥有類雌激素樣作用，可促進(jìn)內(nèi)生殖器官血液循環(huán)，改善盆腔內(nèi)環(huán)境，從而改善子宮內(nèi)膜的容受性。本研究又根據(jù)活血化瘀的治則，在歸腎丸原方的基礎(chǔ)上加入了雞血藤以養(yǎng)血活血；郁金、丹參活血化瘀通經(jīng)；黃芪、黨參健脾益氣，使氣生則血長，氣行則血暢。全方諸藥合用，共奏補(bǔ)腎健脾、活血化瘀、益氣養(yǎng)血之功效。研究[13]表明，活血化瘀藥物可以促進(jìn)微循環(huán)功能，改善宮腔內(nèi)組織缺血狀態(tài)，從而促進(jìn)局部瘀血的吸收和結(jié)締組織松解，進(jìn)而達(dá)到改善粘連的目的。另外，也有研究[14]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血中藥可明顯調(diào)節(jié)術(shù)后患者的凝血功能，降低D-二聚體水平，預(yù)防微血栓的形成，從而改善子宮黏膜的微循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。

本研究結(jié)果顯示：治療3個月經(jīng)周期后，觀察組的總有效率為89.47%（34/38），對照組為78.95%（30/38），組間比較，觀察組的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明運(yùn)用歸腎丸加減方聯(lián)合人工周期治療中、重度宮腔粘連術(shù)后患者，其療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)人工周期治療。張蔚苓等[15]的隨機(jī)單盲試驗(yàn)證實(shí)，補(bǔ)腎活血周期治療能有效降低患者的中醫(yī)證候積分及粘連評分，改善子宮內(nèi)膜厚度，與本研究結(jié)果基本一致。劉麗文等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，中藥滋腎養(yǎng)膜方聯(lián)合宮腔鏡技術(shù)和西藥治療，可明顯改善患者中醫(yī)臨床癥狀，與本研究治療宮腔粘連，皆側(cè)重于補(bǔ)腎益精有異曲同工之妙。

本研究結(jié)果還顯示：在TCRA術(shù)后使用歸腎丸加減方聯(lián)合人工周期治療，能有效改善中、重度宮腔粘連患者術(shù)后的月經(jīng)量，降低粘連評分，增加子宮內(nèi)膜厚度，且其改善作用均明顯優(yōu)于對照組，說明聯(lián)合治療對預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連的效果優(yōu)于單純西醫(yī)人工周期治療。同時，我們在臨床中觀察到，中西醫(yī)結(jié)合治療后對患者的受孕率有明顯的提高作用，但因本研究樣本量較少、臨床觀察時間較短，故有待延長觀察周期，收集更多樣本量，以便對治療后的受孕率進(jìn)行總結(jié)評價。