藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”類結(jié)果的原因分析

管欣 王璐穎 李洪超

中圖分類號 R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）18-2242-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.18.11

摘 要 目的：為今后開展相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價提供參考和借鑒。方法：通過4個藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價典型案例展示可能出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的特殊情況，定義“凈價值”的概念來協(xié)助進(jìn)行理論分析，并歸納導(dǎo)致這種情況的可能原因。結(jié)果與結(jié)論：目標(biāo)藥物之外的背景治療成本過高、患者存活期間生命質(zhì)量過低、增量成本-效果比的意愿支付閾值過低、延長生存期間風(fēng)險事件的成本過高或者健康損失過高以及對照方案價格過低等都有可能影響經(jīng)濟(jì)性評價的結(jié)果，甚至出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價困境。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價討論的是干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性而非藥物的經(jīng)濟(jì)性問題，對于存在多種原因所導(dǎo)致的不經(jīng)濟(jì)的結(jié)果，需要客觀看待;從理論上來說，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中應(yīng)當(dāng)將所有“相關(guān)”和“不相關(guān)”的成本都納入計算范疇;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)主要解決的是若干治療方案之間“性價比”問題，而醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域常常還需要面對倫理和公平性等問題，故研究者可能需要跳出藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的框架，從更高、更廣的角度進(jìn)行深入討論。

關(guān)鍵詞 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì);背景治療;成本;原因分析

Cause Analysis of “Not Cost-effective at a Zero Price” Results in Pharmacoeconomic Evaluation

GUAN Xin1，2，WANG Luying1，2，LI Hongchao1，2（1. School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China; 2. Pharmacoeconomic Evaluation Research Center， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for the future pharmacoeconomic evaluation. METHODS： Four typical cases of pharmacoeconomic evaluation showed the special situation that “not cost-effective at a zero price”， defined the concept of “net value” to assist in theoretical analysis， and summarized the possible causes of this situation. RESULTS & CONCLUSIONS： The background treatment cost other than the target drug was too high， the patients quality of life during survival was too low， the threshold of willingness to pay of incremental cost-effectiveness ratio was too low， the cost of risk events during extended survival was too high or the health loss was too high， and the price of the control scheme was too low， which might affect the results of economic evaluation， and even led to the dilemma of pharmacoeconomic evaluation of “not cost-effective at a zero price”. Pharmacoeconomic evaluation discusses the economy of intervention programs rather than the economy of drugs. The uneconomic results caused by various reasons need to be treated objectively; theoretically， all “relevant” and “irrelevant” costs should be included in the calculation category in pharmacoeconomic evaluation; pharmacoeconomics mainly solves the problem of “cost performance” comparison among several treatment schemes， and the medical and health field often needs to face problems such as ethics and fairness. Therefore， researchers may need to jump out of the framework of pharmacoeconomics analysis and conduct in-depth discussion from a higher and broader perspective.

KEYWORDS? ?Pharmacoeconomics; Not cost-effective at a zero price; Background therapy; Cost; Cause analysis

自2016年人力資源和社會保障部發(fā)布《2016年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整工作方案》以來，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價證據(jù)作為價格測算的一項重要科學(xué)依據(jù)，開始被逐步應(yīng)用于我國醫(yī)保藥品目錄調(diào)整過程中[1-2]。因此，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法的合理性以及在應(yīng)用過程中客觀合理地理解藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價證據(jù)十分重要。然而，在一些比較特殊的情況下，采用傳統(tǒng)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價方法可能得到一些不合乎情理的結(jié)果。例如，一些具有明確臨床療效的新藥，在一個似乎合理的價格下開展的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價得到的卻是“不經(jīng)濟(jì)”的結(jié)果;甚至在某些更為極端的情況下，這些具有明確臨床價值的藥物即使價格降為0，其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果仍然顯示該藥不具有經(jīng)濟(jì)性[3]。本文將首先通過4個藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的研究案例展示臨床療效明確且價格似乎合理但經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果為不經(jīng)濟(jì)的情況，分析討論 “免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”類結(jié)果產(chǎn)生的原因和主要情況，以期為今后開展相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價提供參考和借鑒。

1 案例分析

1.1 “聯(lián)合治療 vs.單藥治療”的困境

案例1：在某晚期惡性腫瘤的一線治療中，A藥物為臨床治療指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，B藥物為治療該腫瘤的新藥。臨床試驗結(jié)果表明，在A藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用B藥物，可顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（PFS，18.7個月vs. 12.4個月）和總生存期（OS，56.5個月vs. 40.5個月）。即相比于A藥單用方案，A+B藥聯(lián)用方案平均可以延長PFS 6.3個月和OS 16.0個月，延長進(jìn)展后生存期（PPS）9.7個月，臨床療效明確且顯著。以該臨床試驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，構(gòu)建包括PFS、PPS和死亡的三狀態(tài)Markov模型，從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，比較A+B藥聯(lián)用方案與A藥單用方案治療該惡性腫瘤的經(jīng)濟(jì)性。效用值數(shù)據(jù)從已發(fā)表文獻(xiàn)中獲取，成本數(shù)據(jù)來自中國真實世界數(shù)據(jù)，以此進(jìn)行成本-效用分析，結(jié)果見表1。由表1可見，相比于A藥單用方案，A+B藥聯(lián)用方案可以明顯提高患者的生命年（LY）和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），但同時平均成本也大幅增加，最終增量成本-效果比（ICER）為508 316元/QALY。由于1個ICER的閾值本來就很難確定，本研究采用《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南2020》[4]中推薦的1～3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的上限作為閾值標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論，則本案例中的ICER值遠(yuǎn)高于2020年我國3倍人均GDP（217 341元）?？梢缘贸?，采用A+B藥聯(lián)用方案治療該惡性腫瘤在我國不具有經(jīng)濟(jì)性。

盡管無法判斷在上述分析中B藥物的價格相對于其給患者帶來的健康獲益是否合理，但是若令I(lǐng)CER值等于2020年我國3倍人均GDP，進(jìn)而倒推B藥物每盒價格必須要低于-63元，才能保證A+B藥聯(lián)用方案具有經(jīng)濟(jì)性。也就是說，即使B藥物價格降為0元/盒，ICER值為220 983元，仍高于上述閾值，A+B藥聯(lián)用方案相對于A藥單用方案仍然不具有經(jīng)濟(jì)性。進(jìn)一步對A+B藥聯(lián)用和A藥單用方案的治療成本進(jìn)行分析，結(jié)果見表2。A+B藥聯(lián)用方案在PFS階段的背景治療成本（PFS階段治療期間除了B藥物之外的所有成本）為466 721元，較A藥單用方案增加了139 934元，該階段的增量QALY為0.73，ICER值為191 631元/QALY，略低于上述閾值。由于在兩種方案下，患者進(jìn)展后都會換用相同的二線治療方案，A+B藥聯(lián)用方案在PPS階段的治療成本（包括PPS階段的治療費(fèi)用和臨終關(guān)懷費(fèi)用）為505 528元，較A藥單用方案增加了42 832元，該階段的增量QALY為0.10，ICER值為442 321元/QALY，遠(yuǎn)高于上述閾值。按照每個QALY的意愿支付值為217 341元計算，PPS期的凈效益為-21 098元（217 341×0.10-42 832=-21 098元），也就是說，與A藥單用方案相比，A+B藥聯(lián)用方案可延長患者PPS 9.7個月這一健康結(jié)果本身就是“不值得”的，凈效益為負(fù)。

進(jìn)一步對成本和健康收益進(jìn)行分析。在PPS階段，患者的健康效用值為0.50，同時其二線治療平均每月需支付約19 350元（考慮到臨終關(guān)懷成本，因此兩組間略有差異，但對結(jié)果影響不大，此處差異忽略不計），在此基礎(chǔ)上以2020年我國3倍人均GDP為閾值可以推算，患者在PPS階段每生存1個月的價值為-10 294元（217 341×0.50×1/12-19 350=-10 294），即患者在PPS階段存活是“負(fù)價值”事件。同理，以0.50的健康效用值和2020年我國3倍人均GDP為閾值倒推，患者在PPS階段的治療成本需小于9 056元/月才具有“生存價值”。在PFS階段，患者的健康效用值為0.786，若不考慮B藥物的成本，患者每月約花費(fèi)14 945元，其在PFS階段每生存1個月的價值為-709元，即患者在PFS階段存活也是“負(fù)價值”事件。同理可推算，在效用值和閾值不變的條件下，患者在PFS階段的治療成本需低于14 236元/月才具有“生存價值”。基于上述分析，該晚期惡性腫瘤患者不考慮B藥物成本，僅在A藥物治療的基礎(chǔ)上延續(xù)存活狀態(tài)，便已經(jīng)是一個“不經(jīng)濟(jì)”的方案，因此無論B藥物如何降價，A+B藥聯(lián)用方案都不具有經(jīng)濟(jì)性。

由此可見，本案例中導(dǎo)致有效藥物“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的主要原因有以下幾個：①藥物治療方案的背景治療成本高（如PFS階段聯(lián)合使用的藥物成本和PPS階段的二線治療成本）;②患者存活期間健康效用值太低（如PPS階段的效用值）等。

案例2：針對另一種惡性腫瘤，已知C藥物是治療該病的一線藥物之一。臨床研究數(shù)據(jù)表明，在C藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用D藥物進(jìn)行一線治療可以顯著延長患者的PFS（20.0個月 vs. 12.1個月）和OS（48個月時尚未觀測到中位OS vs. 38.1個月）。與案例1類似，以我國真實世界數(shù)據(jù)計算成本，結(jié)合該臨床研究中的生存數(shù)據(jù)和效用值，構(gòu)建包括PFS、PPS和死亡的三狀態(tài)Markov模型，從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，比較C+D藥聯(lián)用方案與C藥單用方案治療該惡性腫瘤的經(jīng)濟(jì)性。成本-效用分析結(jié)果見表3。由表3可見，相比于C藥單用方案，采用C+D藥聯(lián)用方案可使患者多獲得0.89個QALY，但同時需要多支付427 994元，ICER值為480 996元/QALY，遠(yuǎn)高于2020年我國3倍人均GDP這一閾值，故C+D藥聯(lián)用方案在我國不具有經(jīng)濟(jì)性。

同理，令I(lǐng)CER值等于2020年我國3倍人均GDP，倒推D藥物的價格。計算結(jié)果顯示，當(dāng)D藥物價格低于6 055元/盒時，C+D藥聯(lián)用方案方具有經(jīng)濟(jì)性。與案例1不同，D藥物可以通過降價來使C+D藥聯(lián)用方案具有經(jīng)濟(jì)性。進(jìn)一步對兩種方案的成本進(jìn)行分析，結(jié)果見表4。在PFS階段，C+D藥聯(lián)用方案的背景治療成本為70 810元，較C藥單用方案增加了27 618元。在PFS階段，C+D藥聯(lián)用方案較C藥單用方案的增量QALY為0.70，若D藥免費(fèi)，則該階段的ICER值為39 486元/QALY，遠(yuǎn)低于上述閾值。在PPS階段，C+D藥聯(lián)用方案的治療成本（治療費(fèi)用+臨終關(guān)懷成本）為222 736元，較C藥單用方案增加了5 179元;在PPS階段，C+D藥聯(lián)用方案較C藥單用方案的增量QALY為0.19，該階段的ICER值為27 258元/QALY，遠(yuǎn)低于上述閾值。假設(shè)D藥物價格為0元/盒，C+D藥聯(lián)用方案的總成本為293 546元，相比于C藥單用方案增加了32 797元，增量產(chǎn)出為0.89 QALY，ICER值為36 859元/QALY，遠(yuǎn)低于上述閾值。在本案例中，背景治療成本的存在會對D藥物的經(jīng)濟(jì)性判斷造成影響，但是并沒有出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的極端現(xiàn)象。

在案例2中，患者在PFS和PPS階段的效用值分別為0.740和0.710。參考案例1，使用2020年我國3倍人均GDP閾值進(jìn)行推算，若不考慮D藥物的成本，患者在PFS階段存活的價值為13 403元/月，在PPS階段存活的價值為12 859元/月，即患者存活是具有“正價值”的事件。

在案例1和案例2中，聯(lián)合用藥方案相比于單一用藥方案所增加的LY和QALY較為接近，但D藥物可以通過降價以確保聯(lián)合用藥方案的經(jīng)濟(jì)性，而B藥物即使免費(fèi)仍然不具有經(jīng)濟(jì)性。結(jié)合上述分析，筆者認(rèn)為兩個案例最主要的區(qū)別在于，在只考慮背景治療成本時，患者存活是否具有“正價值”：在案例1中，患者無論在PFS階段還是PPS階段均不具有“存活價值”;而在案例2中，患者在PFS和PPS階段均具有“存活價值”?？梢?，在只考慮背景治療成本的條件下，患者的“存活價值”=閾值×QALY-背景治療成本。在惡性腫瘤治療中，可將患者的“存活價值”進(jìn)一步分為PFS階段“存活價值”和PPS階段“存活價值”。結(jié)合案例1和案例2可以發(fā)現(xiàn)，若僅考慮背景治療成本，當(dāng)患者在PFS和PPS階段的“存活價值”均小于0時，則肯定會出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的極端現(xiàn)象;當(dāng)PFS和PPS階段的“存活價值”一個大于0而另一個小于0時，則有可能會出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的極端現(xiàn)象;當(dāng)PFS和PPS階段的“存活價值”均不小于0但接近于0時，則需要聯(lián)合使用的新藥價格很低才可能使整個聯(lián)用方案具有經(jīng)濟(jì)性。

1.2 “腎透析成本”引發(fā)的爭論

案例3：英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）決策支持小組（DSU）曾報道過有關(guān)西那卡塞治療終末期腎?。‥SRD）致繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)（SHPT）的經(jīng)濟(jì)性評價結(jié)果[5]。腎透析是目前ESRD患者最為主要的治療方案，但其價格非常昂貴。在英國，每位ESRD患者的年均透析成本為15 643英鎊。根據(jù)NICE的評價結(jié)果，患者1年能獲得的最大QALY為0.675 3，僅透析這項背景治療措施的ICER已經(jīng)達(dá)到了23 165英磅/QALY。若1個QALY的意愿支付閾值為20 000英磅，除非治療藥物能大幅提高患者的生命質(zhì)量或降低患者的其他相關(guān)背景治療費(fèi)用，否則以透析為基礎(chǔ)的治療方案聯(lián)用任何治療藥物均不具有經(jīng)濟(jì)性。由此NICE得出結(jié)論，由于透析所帶來的高昂的背景治療費(fèi)用，即使西那卡塞降價為0，該治療方案仍然不具有經(jīng)濟(jì)性。

案例4：與案例3類似，根據(jù)是否需要采取透析治療，腎性貧血患者可被分為透析亞組和非透析亞組。本案例為針對透析亞組患者的研究，其從醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)角度出發(fā)，通過文獻(xiàn)和我國真實世界數(shù)據(jù)收集相關(guān)參數(shù)，構(gòu)建包括透析、腎移植、心血管事件和死亡的多狀態(tài)Markov模型，比較腎性貧血治療藥物E與原有治療藥物F的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果，E藥方案在延長患者生命、提高患者生命質(zhì)量的同時，也增加了患者的醫(yī)療成本支出，最終ICER值為223 197元/QALY，高于2020年我國3倍人均GDP的閾值，E藥方案相對于F藥方案不具有經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果見表5。但在該案例中，若不考慮患者透析治療這一背景治療成本，則ICER值可降至164 992元/QALY，低于上述閾值，則E藥方案相對于F藥方案更具經(jīng)濟(jì)性。

無論是案例3還是案例4，透析治療這一背景治療措施均對經(jīng)濟(jì)學(xué)評價結(jié)果產(chǎn)生了決定性的影響。作為延長患者生命的必要治療手段，而非針對SHPT或是腎性貧血的治療方案，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，是否需要將透析治療的背景成本納入到分析中去，曾一度引起很多學(xué)者的爭論。Grima等[6]在2012年發(fā)表的一篇研究中表示，相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南推薦在成本計算中納入“干預(yù)措施相關(guān)成本”，但是對于什么是“相關(guān)成本”的定義較為模糊，以往很多研究中并沒有將透析相關(guān)成本納入研究，而該成本會對結(jié)果產(chǎn)生巨大影響。如果在分析中納入透析治療的背景成本，則將帶來一個公平性問題：對于非透析患者經(jīng)濟(jì)的、可以納入報銷的醫(yī)療干預(yù)項目在透析患者中是不經(jīng)濟(jì)的，可能導(dǎo)致相關(guān)項目不被納入報銷范圍。因此該研究者認(rèn)為：①藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南中暗含透析治療的背景成本是“不相關(guān)成本”，不應(yīng)納入計算;②透析相關(guān)的高成本為證明此類療法的經(jīng)濟(jì)性設(shè)置了不合理且無法逾越的障礙，尤其是在已經(jīng)決定了透析是否應(yīng)被納入報銷的前提下，可以不再考慮透析成本;③現(xiàn)有臨床和報銷實踐包括了接受透析的慢性腎病亞組患者，因此根據(jù)當(dāng)前的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南，不納入透析成本在方法學(xué)上是合理的，也符合目前的臨床和報銷實踐。van Baal等[7]在2013年發(fā)文回應(yīng)了上述學(xué)者的觀點，他認(rèn)為建議不納入“不相關(guān)成本”的推理會導(dǎo)致十分荒唐的結(jié)果，與經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的潛在目標(biāo)之間也會形成激烈的沖突。盡管很多指南都建議不納入“不相關(guān)成本”，但是不論從醫(yī)療系統(tǒng)角度還是從全社會角度出發(fā)，納入“不相關(guān)成本”都是與決策目標(biāo)相一致的。如果為了得到一個經(jīng)濟(jì)的結(jié)果而不納入真實發(fā)生的背景治療成本的做法是非常危險的，會損害經(jīng)濟(jì)學(xué)評價證據(jù)的可靠性和價值。如果這樣做是對的，則被忽略的一些健康產(chǎn)出可能也是對的。因此，研究者需要做的是去完善指南，并應(yīng)當(dāng)明確指出藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中需要包含的所有成本，不論該項成本是相關(guān)的還是不相關(guān)的，是直接的還是間接的，這樣才能與經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的理論背景和目標(biāo)一致。針對“透析成本”的爭論，DSU的專家同樣認(rèn)為，所有成本都應(yīng)被納入ICER的計算框架，因為這些成本都在國家衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的決策范圍之內(nèi)。

2 3種不同情境的解讀

由上述4個藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的案例可以發(fā)現(xiàn)，一個藥物治療某疾病是否具有經(jīng)濟(jì)性，除了與該藥物自身成本有關(guān)外，還與很多因素有關(guān)。在有些情境下，這些因素會導(dǎo)致該藥物即使免費(fèi)也不具有經(jīng)濟(jì)性。

為了更加清晰地分析本文討論的問題，本文定義一個新的概念——凈價值（net value，NV），即在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，將某個藥物的價格設(shè)定為0時，包含該藥物的干預(yù)方案與對照方案相比的凈效益，可以由增量健康產(chǎn)出（ΔQALY）的價值與增量成本（ΔCbackground）的差值計算得到。假設(shè)1個QALY的閾值為λ，則有：

NV=λ×ΔQALY-ΔCbackground

例如，某藥物的價格為0，該藥物干預(yù)方案相對于對照方案的增量效果為1個QALY，增量成本為30 000元，而QALY的閾值為100 000元，那么NV就等于70 000萬元。NV反映了患者愿意為該藥物支付的最大成本，相當(dāng)于經(jīng)濟(jì)學(xué)中保留價格（reserve price）的概念，所以凈效益（net benifit，NB）=NV-Cnewdrug。NV越大，該藥物所在干預(yù)方案具有經(jīng)濟(jì)性（NB>0）的時候，該藥物可以有更高的售價;反之，藥物的售價越低。當(dāng)NV小于0時，就會出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的極端情況。

2.1 情境一：新藥僅可使患者在背景治療下的生存時間延長

假設(shè)某疾病患者在存活期間均需要維持性地接受某背景治療（如ESRD患者的透析），在此治療基礎(chǔ)上接受某新藥治療可以延長其生存時間。若該新藥的成本為Cdrug，患者生存質(zhì)量維持不變且健康效用值為u，使用該藥物后延長的存活時間為ΔLY，同時每年的背景治療成本為CBSC。令QALY的閾值為λ，則該新藥治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的條件為：

ICER=[ΔC

ΔQALY] =[CBSC×ΔLY+Cdrug

u×ΔLY] <λ，即Cdrug<（λ×u-CBSC）×ΔLY

將（λ×u-CBSC）×ΔLY定義為該疾病背景治療下的NV，當(dāng)NV<0（即λ×u

2.2 情境二：新藥聯(lián)合治療可使患者在疾病早期狀態(tài)和/或晚期狀態(tài)下生存時間延長

假設(shè)某疾病在早期疾病狀態(tài)（如腫瘤的PFS階段）需要使用M藥物進(jìn)行維持治療，進(jìn)展到疾病晚期狀態(tài)（如腫瘤的PPS階段）則需要換用N藥物維持治療。如果在早期疾病階段聯(lián)用新藥O進(jìn)行強(qiáng)化維持治療，可以延長患者在早期和/或晚期疾病狀態(tài)的存活時間。在M+O藥聯(lián)用方案與M藥單用方案比較的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，假設(shè)新藥O的總成本為Cdrug，藥物M和N的年治療成本分別為CM和CN;M藥單用方案可以讓患者在早期狀態(tài)存活LB年，M+O聯(lián)用方案可以讓患者在早期狀態(tài)生存時間延長ΔLE年，同時使晚期狀態(tài)下的生存時間延長ΔLA年;新藥O的聯(lián)用假設(shè)不改變患者生存質(zhì)量，早期狀態(tài)和晚期狀態(tài)的效用值分別為uE和uA。令QALY的閾值為λ，則M+O藥聯(lián)用方案具有經(jīng)濟(jì)性的條件為：

ICER=[ΔC

ΔQALY] =[Cdrug+CM×ΔLE+CN×ΔLA

uE×ΔLE+uA×ΔLA] <λ，即Cdrug<（λ×uE-CM）×ΔLE+（λ×uA-CN）×ΔLA

其中，（λ×uE-CM）×ΔLE可以定義為早期疾病狀態(tài)的凈價值（NVE），（λ×uA-CN）×ΔLA可以定義為晚期疾病狀態(tài)的凈價值（NVA），兩部分加到一起構(gòu)成了整個治療方案的NV。此時，導(dǎo)致NV很小甚至為負(fù)值的原因可能有5個：①患者早期狀態(tài)生存質(zhì)量低，健康效用值很小;②患者早期狀態(tài)治療成本很高;③患者晚期狀態(tài)生存質(zhì)量低，健康效用值很小;④患者晚期狀態(tài)治療成本很高;⑤ICER的閾值過低。該情境可理解為情境一的特殊情況。

2.3 情境三：患者存活時間延長導(dǎo)致其發(fā)生高成本疾病事件

假設(shè)某創(chuàng)新藥物延長了患者的存活時間，而在這一段延長的存活時間中，患者發(fā)生了對照組沒有發(fā)生的疾病事件。假設(shè)某個新藥P與老藥Q都是用于治療某疾病的有效藥物，新藥P相對于老藥Q可以讓患者存活時間延長ΔL年，若患者在延長生存期間將發(fā)生R事件（為簡化計算公式，本文暫不考慮R事件的發(fā)生概率）。假設(shè)新藥P和老藥Q的治療成本都是固定的，分別為Cdrug和CQ;R事件發(fā)生時將產(chǎn)生醫(yī)療成本CR;患者延長生存期間健康效用值為u，發(fā)生R事件將導(dǎo)致健康損失ΔQALYR（u×ΔL>ΔQALYR）。令QALY的閾值為λ，則新藥P治療方案具有經(jīng)濟(jì)性的條件為：

ICER=[ΔC

ΔQALY] =[Cdrug+CR-CQ

u×ΔL-ΔQALYR] <λ，即Cdrug<λ×（u×ΔL-ΔQALYR）+CQ-CR

其中，λ×（u×ΔL-ΔQALYR）+CQ-CR可以定義為新藥P治療的凈價值（NVP）。此時，導(dǎo)致凈價值很小甚至為負(fù)值的原因可能有6個：①患者生存質(zhì)量低，健康效用值很小;②新藥P相對于老藥Q能延長的生存時間很短;③老藥Q的成本很低;④R事件發(fā)生時的治療成本很高;⑤R事件發(fā)生時導(dǎo)致患者的健康損失很大;⑥QALY閾值過低。相比于前兩種情境，在本情境中，原因④導(dǎo)致的“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的情況較為特殊，一般而言在延長的生命周期內(nèi)，患者發(fā)生高成本的事件R具有一定的概率，即出現(xiàn)“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”這一現(xiàn)象也存在一定的概率。

3 討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中所說的經(jīng)濟(jì)性是干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性，而非單一藥物的經(jīng)濟(jì)性。綜合上述具體案例和相關(guān)情境假設(shè)可以發(fā)現(xiàn)，某干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性不僅僅受到主要治療藥物價格的影響，同時也受到背景治療成本、聯(lián)合用藥成本、患者生存質(zhì)量等多個因素的影響。因此，干預(yù)方案的定義不僅需要考慮所含藥物是什么，還需要考慮劑量、規(guī)格、用法用量、聯(lián)合用藥、伴隨檢查、后線治療等所有相關(guān)內(nèi)容。

根據(jù)本研究中對于NV的定義，過高的背景治療成本可能導(dǎo)致藥物“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的評價困境，因此也出現(xiàn)了將“不相關(guān)”治療成本剔除分析的討論。但從經(jīng)濟(jì)學(xué)評價本身的理論背景與研究目標(biāo)來看，不能在ICER計算框架內(nèi)剔除任何用藥成本、疾病進(jìn)展后用藥成本、背景治療成本等與目標(biāo)干預(yù)措施或目標(biāo)疾病“相關(guān)”或“不相關(guān)”成本，這其中的任何一部分成本都是醫(yī)保決策部門需要決策的“相關(guān)”部分。

在組成成本無法“被剔除”的情況下，決策者仍然需要去考慮如何解決“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的極端問題。根據(jù)前述分析，一個藥品是否具有正的NB除了藥品本身的價格外，還受到NV大小的影響，因此面對“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”或藥品價格極低（超出合理范圍）情況下方案才經(jīng)濟(jì)的現(xiàn)象，決策者除了需要考慮藥品本身是否具有臨床價值（如療效、安全性等）外，還需要進(jìn)一步考慮上述現(xiàn)象是否是由背景治療成本過高、患者生存質(zhì)量偏低等原因所導(dǎo)致。

（1）若該藥品不具有經(jīng)濟(jì)性是由于背景治療成本過高導(dǎo)致，則決策者需要對背景治療成本作進(jìn)一步剖析，以判斷背景治療中是否存在定價過高的治療措施，特別是在原有藥物基礎(chǔ)上的強(qiáng)化治療方案。此外，原有治療藥物本身是否具有經(jīng)濟(jì)性也是決策者需要特別注意的問題。很多時候，當(dāng)決策部門遇到了能夠滿足目前尚未解決的臨床問題需求的首個創(chuàng)新藥物時，在醫(yī)保準(zhǔn)入過程中可能會給予較為寬松的待遇（如適當(dāng)提高ICER閾值等），但這可能會給后續(xù)上市藥物的經(jīng)濟(jì)性評價帶來影響。若后續(xù)上市新藥與原有治療藥物是相互替代關(guān)系，則兩者進(jìn)行比較時，也可以在較高價格時保證治療的經(jīng)濟(jì)性;若新藥與原有治療藥物為聯(lián)合使用關(guān)系，則可能出現(xiàn)新藥“免費(fèi)仍不經(jīng)濟(jì)”的情況。因此，當(dāng)后續(xù)藥物上市時，應(yīng)同時對首個上市藥物價格的合理性進(jìn)行重新考量。

（2）若背景治療成本在正常范圍內(nèi)，出現(xiàn)極端現(xiàn)象的主要原因在于患者疾病治療過程中的生命質(zhì)量（健康效用值）過低，那么在此基礎(chǔ)上又可以進(jìn)一步分為兩種情況：若新上市藥品延長了患者的存活時間，但因為藥品自身原因?qū)е铝嘶颊呱|(zhì)量降低，則需要進(jìn)一步評估該藥品的臨床價值，即僅考慮使用該藥品對患者存活時間的延長而忽略藥品對生命質(zhì)量的影響，會導(dǎo)致對藥品臨床價值的高估;若患者生命質(zhì)量過低主要是因為疾病本身所導(dǎo)致，而新上市藥品主要是延長患者的生存時間而未對其生命質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，則建議決策者參考終末期疾病治療、孤兒藥評估等，跳出經(jīng)濟(jì)性的范疇，從倫理、公平性等更廣的范圍進(jìn)行評估，從而判斷是否需要提高QALY的閾值。

綜上所述，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)歸根結(jié)底都是在衡量若干治療方案健康產(chǎn)出與成本投入之間的“性價比”問題，若超出了這一范疇，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)便無法解決。例如，本文案例1中只要患者存活便是一個“不經(jīng)濟(jì)的方案”的倫理問題、案例4中非透析患者經(jīng)濟(jì)而透析患者不經(jīng)濟(jì)的公平性問題都已不再是簡單的經(jīng)濟(jì)學(xué)問題，可能需要跳出傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的框架從倫理和公平性角度進(jìn)行更加廣闊、深入的討論。

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（收稿日期：2021-06-10 修回日期：2021-08-19）

（編輯：孫 冰）