參附注射液聯(lián)合小劑量氫化可的松治療膿毒性休克的效果探討

楊 麗，謝步東，姜 麗

（綿陽(yáng)市中心醫(yī)院，四川 綿陽(yáng) 621000）

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。此病具有較高的發(fā)病率和致死率。膿毒性休克是指由膿毒癥引起的休克。膿毒性休克具有發(fā)病急、進(jìn)展快及致死率高等特點(diǎn)[1]。此病患者多表現(xiàn)為器官和組織灌注量不足及循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭。有研究指出，雖然近年來(lái)抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，但膿毒性休克患者的病死率仍高達(dá)30%～70%[2]。因此，尋找一種能提高膿毒性休克患者生存率的治療方案至關(guān)重要。氫化可的松是一種具有抗休克、抗毒、抗過(guò)敏、抗炎及免疫抑制等作用的腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。參附注射液是一種由紅參、黑附片制成的中藥注射劑，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫等功效，主治陽(yáng)氣暴脫的厥脫證。有報(bào)道稱(chēng)，用參附注射液治療重癥感染可起到減輕炎癥反應(yīng)、保護(hù)器官功能、提高機(jī)體免疫力等作用[3]。本文主要是探討用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，選擇我院2018年5月至2020年12月期間收治的96例膿毒性休克患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[4]中關(guān)于膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)；肝腎功能正常；臨床資料完整；其家屬知悉本研究?jī)?nèi)容，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏；近期使用過(guò)免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果造成影響的藥物；存在凝血功能異常；合并有血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾??；處于妊娠期或哺乳期。其脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)是：用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；主動(dòng)要求退出本研究；未簽署知情同意書(shū)。采用分層隨機(jī)抽樣法將其分為試驗(yàn)組（n=48）與對(duì)照組（n=48）。在試驗(yàn)組中，有女22例，男26例；其年齡為23～76歲，平均年齡為（46.73±7.72）歲；其病程為2～8 d，平均病程為（4.05±0.61）d；其中，原發(fā)病為敗血癥、急性腹膜炎、膽道感染、重癥肺炎的患者分別有5例、7例、6例、30例。在對(duì)照組中，有女23例，男25例；其年齡為25～77歲，平均年齡為（46.28±7.81）歲；其病程為1～8 d，平均病程為（4.09±0.60）d；其中，原發(fā)病為敗血癥、急性腹膜炎、膽道感染、重癥肺炎的患者分別有6例、8例、6例、28例。兩組患者的一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)兩組患者均進(jìn)行常規(guī)治療，包括對(duì)其實(shí)施吸氧、鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持、維持血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定、抗感染、控制血壓和血糖、糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡、防治應(yīng)激性潰瘍及保護(hù)器官功能等治療。在此基礎(chǔ)上，用小劑量的氫化可的松（生產(chǎn)廠(chǎng)家：國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023068）對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，其用法是：靜脈滴注，100 mg/次，1次/d，共治療2周。用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松（其藥品信息及用法同上）對(duì)試驗(yàn)組患者進(jìn)行治療。參附注射液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：雅安三九藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043116）的用法是：靜脈滴注，60 mL/次，1次/d，共治療2周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1）治療前后，檢測(cè)并比較兩組患者血清腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interkukin-1β，IL-1β）及 降 鈣 素 原（procalcitonin，PCT）的水平。檢測(cè)方法是：采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血，對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理（轉(zhuǎn)速為3000 r/min），分離出血清，并將血清置入-80℃的冰箱中保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法及相應(yīng)的試劑盒（由上海滬震實(shí)業(yè)有限公司提供）測(cè)定血清中TNF-α、IL-1β、PCT的水平。2）治療前后，比較兩組患者的平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）及中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）。采用多功能監(jiān)護(hù)儀（型號(hào)：M-9000E；生產(chǎn)廠(chǎng)家：深圳市艾瑞康醫(yī)療設(shè)備有限公司）測(cè)量患者的MAP和CVP。3）治療前后，比較兩組患者血清白細(xì)胞分化抗原4（Cluster of differentiation4，CD4+）T淋巴細(xì)胞/白細(xì)胞分化抗原8（Cluster of differentiation8，CD8+）T淋巴細(xì)胞的比值及血清單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原DR（human leukocyte antigen-DR，HLA-DR）的水平。采用流式細(xì)胞儀（型號(hào)：FACSCanto Ⅱ；生產(chǎn)廠(chǎng)家：美國(guó)BD公司）測(cè)定血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值及血清單核細(xì)胞HLA-DR的水平。4）治療前后，比較兩組患者的序貫器官衰竭估計(jì)（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分及急性生理與慢性健康評(píng)分表（acute physiology and chronic health evaluation score，APACHE-Ⅱ）的評(píng)分。APACHE-Ⅱ包括生理指標(biāo)、格拉斯哥昏迷指數(shù)、有無(wú)免疫損害及年齡4個(gè)維度，總分為71分，患者的評(píng)分越高表示其病情越嚴(yán)重、預(yù)后越差。SOFA評(píng)分包括腎臟、肝臟、神經(jīng)、心血管、血流及呼吸6個(gè)維度，總分為48分，患者的評(píng)分越高表示其發(fā)生器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)越高、預(yù)后越差。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 20.0軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比治療前后兩組患者血清炎癥指標(biāo)的水平

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比治療前后兩組患者血清炎癥指標(biāo)的水平（± s）

表1 對(duì)比治療前后兩組患者血清炎癥指標(biāo)的水平（± s）

注：*與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時(shí)間 血清TNF-α（ng/L） 血清IL-1β（pg/mL） 血清PCT（ng/mL）試驗(yàn)組（n=48） 治療前 94.89±9.74 24.45±4.77 4.31±0.62治療后 52.64±5.22* 6.84±0.72* 0.26±0.03*t值 26.489 25.291 45.204 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=48） 治療前 94.52±9.81 24.63±4.82 4.42±0.58治療后 69.74±7.63 9.63±1.34 1.56±0.10 t值 13.814 20.773 33.666 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 對(duì)比治療前后兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組患者的CVP、MAP相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CVP、MAP均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的CVP、MAP均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 對(duì)比治療前后兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（mmHg，± s）

表2 對(duì)比治療前后兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（mmHg，± s）

注：*與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時(shí)間 CVP MAP試驗(yàn)組（n=48）治療前 3.09±0.45 52.53±5.42治療后 9.27±1.06* 81.42±6.53*t值 37.181 23.586 P值 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=48）治療前 3.05±0.44 52.74±5.36治療后 8.03±0.92 75.06±6.15 t值 33.832 18.955 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 對(duì)比治療前后兩組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群、單核細(xì)胞HLA-DR的水平

治療前，兩組患者血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值、血清單核細(xì)胞HLA-DR的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值均低于治療前，其血清單核細(xì)胞HLA-DR的水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值低于對(duì)照組患者，其血清單核細(xì)胞HLA-DR的水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 對(duì)比治療前后兩組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群、單核細(xì)胞HLA-DR的水平（± s）

表3 對(duì)比治療前后兩組患者血清T淋巴細(xì)胞亞群、單核細(xì)胞HLA-DR的水平（± s）

注：*與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時(shí)間 血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值血清單核細(xì)胞HLADR（%）試驗(yàn)組（n=48）治療前 2.34±0.32 41.45±5.63治療后 1.76±0.21* 65.53±7.16*t值 10.499 18.316 P值 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=48）治療前 2.37±0.31 41.73±5.52治療后 2.01±0.26 52.40±6.44 t值 6.165 8.715 P值 ＜0.001 ＜0.001

2.4 對(duì)比治療后兩組患者的SOFA評(píng)分及APACHE-Ⅱ評(píng)分

治療前，兩組患者的SOFA評(píng)分、APACHE-Ⅱ評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的SOFA評(píng)分、APACHE-Ⅱ評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，試驗(yàn)組患者的SOFA評(píng)分、APACHE-Ⅱ評(píng)分均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 對(duì)比治療后兩組患者的SOFA評(píng)分及APACHE-Ⅱ評(píng)分（分，± s）

表4 對(duì)比治療后兩組患者的SOFA評(píng)分及APACHE-Ⅱ評(píng)分（分，± s）

注：*與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05。

組別 時(shí)間 SOFA評(píng)分 APACHE-Ⅱ評(píng)分試驗(yàn)組（n=48）治療前 8.71±1.44 16.64±2.78治療后 3.97±0.53* 10.37±1.29*t值 21.402 9.653 P值 ＜0.001 ＜0.001對(duì)照組（n=48）治療前 8.79±1.42 16.76±2.71治療后 5.62±1.16 12.29±2.15 t值 11.978 4.947 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。有研究指出，膿毒癥是一種由病原微生物及其毒素或胞壁產(chǎn)物激活機(jī)體的體液應(yīng)答（激肽、補(bǔ)體及細(xì)胞因子等）和細(xì)胞應(yīng)答（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等），引起復(fù)雜的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)失衡所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)綜合征[5]?；颊咴诎l(fā)生膿毒癥后可出現(xiàn)機(jī)體組織缺氧、缺血，引起細(xì)胞代謝紊亂，進(jìn)而可造成多器官功能障礙。據(jù)統(tǒng)計(jì)，膿毒癥在全球范圍內(nèi)的年發(fā)病率約為3‰[6]。由膿毒癥致死的人數(shù)已超過(guò)由胰腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌等常見(jiàn)惡性腫瘤致死的人數(shù)。膿毒性休克是指由膿毒癥引起的休克。目前，臨床上對(duì)膿毒性休克患者主要是進(jìn)行呼吸支持、抗感染、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、預(yù)防器官功能衰竭等治療。有研究指出，膿毒性休克的病理基礎(chǔ)為炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的神經(jīng)體液系統(tǒng)發(fā)生改變，進(jìn)而可減少機(jī)體分泌能夠維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及抑制炎癥反應(yīng)的腎上腺皮質(zhì)激素[7]。氫化可的松是一種腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，可抑制膿毒性休克患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善其肺功能，逆轉(zhuǎn)其休克現(xiàn)象[8]。此藥的治療機(jī)制是：1）可增強(qiáng)內(nèi)皮素、血管緊張素及血管加壓素收縮血管的作用，避免患者的血管處于麻痹狀態(tài)。2）可減輕肺間質(zhì)水腫，抑制炎癥反應(yīng)，維持患者體內(nèi)炎性因子的平衡狀態(tài)。3）可起到免疫調(diào)節(jié)的作用，改善患者的免疫功能紊亂。有研究指出，用小劑量的氫化可的松治療膿毒性克雖然可改善患者的組織灌注及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但并不能改善其預(yù)后[9-10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒性休克屬于“厥證”、“脫證”等范疇，其病機(jī)主要為正衰邪盛、毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯、腑氣不通等。中醫(yī)主張以扶正祛邪、活血化瘀、清熱解毒為主要原則治療此病[11]。參附注射液是一種由黑附片、紅參制成的純中藥制劑。其中黑附片可滋補(bǔ)脾腎、回陽(yáng)救逆，紅參可復(fù)脈固脫、補(bǔ)充元?dú)?。二者合用，可共奏回?yáng)救逆、益氣固脫之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液具有維持抗炎/促炎平衡及清除細(xì)菌內(nèi)毒素的作用[12]。TNF-α是一種主要由活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬功能、誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白的一種炎性因子。TNF-α可促使炎性細(xì)胞的活化、聚集。IL-1β是一種主要由活化單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，可參與機(jī)體組織的破壞。PCT是一種可對(duì)感染性疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估的新型炎癥標(biāo)記物。本研究的結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者血清TNF-α、IL-1β、PCT的水平均低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明，用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克能顯著減輕患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。膿毒性休克患者在發(fā)病的早期會(huì)出現(xiàn)心律失常、低血壓等心肌損傷的表現(xiàn)，其組織血液灌注不足，易引起多器官功能衰竭[13]。本研究的結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者的CVP、MAP均高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明，用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克能顯著改善患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。究其原因主要是，參附注射液中黑附子所含的去甲烏頭堿能促進(jìn)心肌的收縮，增加房室的興奮性；人參中的人參皂苷可促進(jìn)心肌的收縮，擴(kuò)張血管，改善心臟的泵血功能。CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值可反映機(jī)體細(xì)胞的免疫狀態(tài)。單核細(xì)胞HLA-DR是一種能夠反映嚴(yán)重感染狀態(tài)下機(jī)體免疫應(yīng)答受抑制狀況的組織相容性Ⅱ類(lèi)抗原。有研究認(rèn)為，血液中單核細(xì)胞HLA-DR水平的動(dòng)態(tài)變化與膿毒性休克患者的免疫功能存在相關(guān)性[14]。本研究的結(jié)果顯示，治療后，試驗(yàn)組患者血清CD4+T淋巴細(xì)胞/CD8+T淋巴細(xì)胞的比值低于對(duì)照組患者，其血清單核細(xì)胞HLA-DR的水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與寧易平等[15]的研究結(jié)果相近。這說(shuō)明，用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松治療膿毒性休克可起到良好的免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，在對(duì)膿毒性休克患者進(jìn)行常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，用參附注射液聯(lián)合小劑量的氫化可的松對(duì)其進(jìn)行治療能顯著減輕其機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及免疫功能，提高其預(yù)后質(zhì)量。