消化系統(tǒng)疾病伴生物節(jié)律紊亂的臨床管理專(zhuān)家共識(shí)*

中華消化心身聯(lián)盟

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，與精神心理應(yīng)激、晝夜睡眠節(jié)律、飲食行為、微生物等環(huán)境因素相關(guān)的胃腸道疾病，如功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders, FGIDs)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)等的發(fā)病率攀升，成為消化系統(tǒng)健康的巨大挑戰(zhàn)。“腸-腦互動(dòng)”機(jī)制的研究進(jìn)展，使消化專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)消化系統(tǒng)自身結(jié)構(gòu)和功能的改變與包括生物節(jié)律(biorhythm)紊亂在內(nèi)的精神心理因素的雙向調(diào)節(jié)作用有了深入理解[1]。在處理消化心身疾病時(shí)，消化專(zhuān)科醫(yī)師應(yīng)用神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物(主要是抗抑郁焦慮藥物)的意識(shí)和能力得到了較大幅度的提升，但對(duì)于伴有生物節(jié)律紊亂的消化系統(tǒng)疾病的處理，尚顯經(jīng)驗(yàn)不足，亦無(wú)可供參考的用藥共識(shí)或建議。

近年來(lái)，關(guān)于通過(guò)重建正常生物節(jié)律改善消化系統(tǒng)疾病的研究成果不斷出現(xiàn)，可供借鑒以指導(dǎo)臨床醫(yī)師對(duì)消化系統(tǒng)疾病伴生物節(jié)律紊亂的評(píng)估、藥物治療和管理。因此，中華消化心身聯(lián)盟組織消化心身疾病領(lǐng)域37位著名專(zhuān)家，在檢索Medline、Embase、Cochrane圖書(shū)館和中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CSPD)相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床工作經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，醞釀形成了21項(xiàng)陳述條款。陳述的證據(jù)來(lái)源質(zhì)量參照美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(U.S. Preventive Services Task Force, USPSTF)的分級(jí)方法[2]并修改：Ⅰ級(jí)，來(lái)自含有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析，或至少一項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)；Ⅱa級(jí)，來(lái)自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)；Ⅱb級(jí)，來(lái)自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究(最好是多中心研究)的證據(jù)；Ⅱc級(jí)，來(lái)自多個(gè)帶有或不帶有干預(yù)的時(shí)間序列研究的證據(jù)，非對(duì)照試驗(yàn)中得出的差異極為明顯的結(jié)果有時(shí)也可作為這一等級(jí)的證據(jù)；Ⅲ級(jí)，來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)。

前期經(jīng)過(guò)多輪投票并參照全國(guó)專(zhuān)家建議修改形成共識(shí)草案，而后組織召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)議，與會(huì)專(zhuān)家對(duì)草案進(jìn)行充分討論并投票，直至達(dá)成共識(shí)。推薦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：A級(jí)，支持該條款的高質(zhì)量證據(jù)；B級(jí)，支持該條款的一般證據(jù)；C級(jí)，支持該條款的較弱證據(jù)，有其他推薦基礎(chǔ)；D級(jí)，不支持或駁倒該條款的一般證據(jù)；E級(jí)，不支持或駁倒該條款的高質(zhì)量證據(jù)。對(duì)每條陳述進(jìn)行投票，投票意見(jiàn)中完全同意推薦或有某些保留意見(jiàn)的同意推薦比例≥80%的條款方可通過(guò)，同意推薦比例<80%的條款予以刪除。

一、生物節(jié)律紊亂與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系概述

【陳述1】生物節(jié)律紊亂通常表現(xiàn)為睡眠-覺(jué)醒節(jié)律、休息-活動(dòng)周期、飲食攝入、激素分泌、體溫和血壓波動(dòng)等方面的異常改變，執(zhí)行調(diào)控功能的中樞結(jié)構(gòu)定位于下丘腦視交叉上核。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

生物節(jié)律是指所有生命活動(dòng)均按一定時(shí)間順序，周而復(fù)始地發(fā)生節(jié)律性變化。根據(jù)變化周期時(shí)間不同，生物節(jié)律可分為日節(jié)律、月節(jié)律和年節(jié)律[3]。產(chǎn)生和維持生物節(jié)律的生理基礎(chǔ)包括中樞和外周節(jié)律系統(tǒng)、節(jié)律輸入和輸出系統(tǒng)。中樞節(jié)律主要受下丘腦視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)控制，節(jié)律輸入系統(tǒng)感知光信號(hào)等環(huán)境信號(hào)，并將其傳遞至中樞生物鐘(circadian clock)。中樞生物鐘通過(guò)節(jié)律輸出系統(tǒng)將節(jié)律信號(hào)傳遞至外周，并與外周器官的生物鐘配合，維持機(jī)體生理活動(dòng)。人體固有的生物節(jié)律受生活習(xí)慣、心理狀態(tài)、軀體疾病等各種內(nèi)、外部因素影響。生物節(jié)律紊亂可表現(xiàn)為睡眠-覺(jué)醒節(jié)律、休息-活動(dòng)周期、飲食攝入、激素分泌、體溫和血壓波動(dòng)等方面的異常[4]。

【陳述2】生物節(jié)律紊亂(晝夜睡眠-覺(jué)醒、進(jìn)食時(shí)間/頻率等)影響胃腸道功能，可作為消化系統(tǒng)疾病的病因或誘因。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

隨著人們生活方式的改變(如輪班工作、熬夜、飲食不規(guī)律、情緒問(wèn)題等)，生物節(jié)律紊亂的現(xiàn)象已非常普遍。其中研究最多的是日節(jié)律，即周期近24 h的機(jī)體功能變化，主要表現(xiàn)為晝夜節(jié)律(circadian rhythm)紊亂導(dǎo)致的睡眠-覺(jué)醒節(jié)律障礙。研究表明，生物節(jié)律紊亂可能導(dǎo)致代謝性疾病(如糖尿病、肥胖)、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等多種慢性疾病[3-4]，甚至造成心腦血管不良后果，如增加心血管和卒中相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。胃腸道功能也受生物節(jié)律調(diào)控，包括胃酸分泌、小腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、胃腸道運(yùn)動(dòng)功能、腸道菌群穩(wěn)態(tài)等[7-8]。同時(shí)，消化系統(tǒng)疾病可伴有生物節(jié)律紊亂，如反酸、消化不良、排便不規(guī)律等不符合胃腸道功能正常節(jié)律的臨床癥狀和睡眠-覺(jué)醒節(jié)律紊亂[7]。

【陳述3】生物節(jié)律紊亂可合并精神心理因素，共同參與消化心身疾病的發(fā)病機(jī)制。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

許多抑郁、焦慮和睡眠障礙的主要原因之一是睡眠-覺(jué)醒周期被打亂。流行病學(xué)調(diào)查顯示，約50%～90%的抑郁癥患者有睡眠障礙主訴[9]。生物節(jié)律紊亂是抑郁癥重要的臨床特征和病理生理學(xué)機(jī)制之一[10-11]。消化心身疾病患者也常以睡眠障礙為主訴就診，被診斷為存在精神心理狀態(tài)異常，提示生物節(jié)律紊亂合并精神心理因素共同參與了消化心身疾病的發(fā)病機(jī)制。

【陳述4】功能性胃腸病(腸-腦互動(dòng)紊亂性疾病)常伴有生物節(jié)律紊亂的表現(xiàn)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：94.6%

對(duì)天津市6所醫(yī)院消化科門(mén)診931例FGIDs患者睡眠質(zhì)量和精神心理狀況的調(diào)查顯示，69.9%的患者存在睡眠障礙[12]。另一項(xiàng)睡眠障礙調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在消化科住院患者中，消化道腫瘤和FGIDs患者的睡眠障礙發(fā)生率最高，分別為82.6%和81.2%[13]。輪班工作者的腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)患病率顯著高于日班工作者(48%對(duì)31%,P<0.01)[14]。一項(xiàng)以社區(qū)為基礎(chǔ)的橫斷面研究[15]顯示，消化系統(tǒng)癥狀與睡眠障礙之間存在顯著正相關(guān)性(校正OR=1.29, 95% CI: 1.22～1.36)。

二、發(fā)病機(jī)制

【陳述5】睡眠節(jié)律紊亂影響胃酸分泌，可與酸相關(guān)疾病有關(guān)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

人類(lèi)胃酸分泌有明確的晝夜節(jié)律性波動(dòng)[16]，分泌量最小的時(shí)間段是5 a.m.～10 a.m.，2 p.m.后逐漸增加，分泌量最大的時(shí)間段為8 p.m.～2 a.m.，之后分泌量逐漸減小。臨床觀察也發(fā)現(xiàn)酸相關(guān)疾病常與睡眠節(jié)律紊亂有關(guān)。胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)與睡眠障礙的諸多類(lèi)型密切相關(guān)，如睡眠持續(xù)時(shí)間減少、入睡困難、睡眠中驚醒、睡眠質(zhì)量不佳、晨起早醒等[17]。食管24 h pH監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，食管內(nèi)pH值在晚間和清晨最低，部分GERD患者使用雙倍劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)治療后仍存在夜間酸突破現(xiàn)象(nocturnal acid break-through)[18]。同時(shí)，有研究[19]發(fā)現(xiàn)，與睡眠正常者相比，睡眠障礙者存在食管酸暴露異常(酸反流總時(shí)間：6.15%±5.89%對(duì)1.74%±1.54%,P<0.05)。韓國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，與睡眠時(shí)間為7 h的女性相比，睡眠時(shí)間較長(zhǎng)(≥9 h)的女性消化性潰瘍病(peptic ulcer disease, PUD)患病率更低[20]，提示了晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)對(duì)PUD的重要意義，充足的睡眠可能具有消化道黏膜保護(hù)作用。

【陳述6】睡眠節(jié)律影響抗胃食管反流機(jī)制，可與胃食管反流病相關(guān)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：91.9%

健康人一般不會(huì)在睡眠中發(fā)生胃食管反流，但夜間反酸、失眠或睡眠質(zhì)量差是門(mén)診就診者報(bào)告的常見(jiàn)癥狀[17]。除影響胃酸分泌外，晝夜節(jié)律紊亂尚有可能通過(guò)影響食管胃連接處抗反流機(jī)制、食管對(duì)反流物的清除以及胃內(nèi)壓力等參與反流和反流癥狀發(fā)生。Eastwood等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，下食管括約肌(lower esophageal sphincter, LES)功能不受睡眠和姿勢(shì)影響，清醒直立位和睡眠期間的反流大多與一過(guò)性下食管括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR)有關(guān)。在GERD患者中，仰臥位時(shí)的TLESR發(fā)生率明顯低于直立位，其原因可能是仰臥位時(shí)胃內(nèi)空氣分布相對(duì)較均勻，對(duì)位于胃底的機(jī)械感受器的刺激興奮較少。TLESR的發(fā)生受大腦皮質(zhì)調(diào)控，深睡眠時(shí)TLESR發(fā)生率降低，夜間穩(wěn)定睡眠時(shí)不會(huì)出現(xiàn)TLESR，只有從睡眠中短暫覺(jué)醒或完全清醒時(shí)才會(huì)出現(xiàn)TLESR[22]。

十二指腸低度炎癥導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)紊亂是功能性消化不良(functional dyspepsia, FD)，特別是FD合并GERD和(或)IBS新的治療靶點(diǎn)[23-24]。生物節(jié)律紊亂會(huì)影響胃-十二指腸運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性或反流事件。胃腸道內(nèi)容物的傳輸受由生物鐘控制的各個(gè)節(jié)段的周期性協(xié)調(diào)活動(dòng)影響，這些生物鐘定位于縱肌層與環(huán)肌層之間的特殊間質(zhì)細(xì)胞。胃腸道各個(gè)節(jié)段的慢波節(jié)律分別為：胃，約3周期/min；十二指腸，12周期/min；空腸和回腸，7～10周期/min；結(jié)腸，12周期/min[25]。由睡眠障礙或輪班工作造成的晝夜節(jié)律紊亂可能導(dǎo)致與食管-胃-十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)的胃腸道疾病，包括IBS、GERD和PUD[25]。

【陳述7】睡眠節(jié)律和進(jìn)食節(jié)律紊亂可參與消化性潰瘍病發(fā)病。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：94.6%

胃酸分泌的晝夜節(jié)律與隨人類(lèi)進(jìn)化形成的進(jìn)食節(jié)律具有互相匹配的合理性[26]。每日進(jìn)食頻率和進(jìn)食時(shí)間的改變，尤其是不規(guī)律改變，是PUD的發(fā)病因素之一。此外，上腹痛反復(fù)周期性發(fā)作是PUD的特征之一，潰瘍疼痛與飲食之間有明顯相關(guān)性并具有節(jié)律性。精神刺激、失眠等因素可誘發(fā)或加重PUD。研究[27]發(fā)現(xiàn)部分胃潰瘍患者胃內(nèi)pH值較健康人顯著降低(P<0.000 1)，夜間尤為明顯，尤其是睡前曾進(jìn)食者，可出現(xiàn)夜間疼痛癥狀。

【陳述8】生物節(jié)律紊亂可影響胃腸道黏膜屏障功能，削弱黏膜防御機(jī)制。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.3%

IBD患者常因臨床癥狀、疾病活動(dòng)等問(wèn)題造成睡眠障礙[8,28-30]。而睡眠節(jié)律紊亂又會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)IBD進(jìn)展，影響患者的生活質(zhì)量。近期一項(xiàng)在大學(xué)生中開(kāi)展的橫斷面研究[31]發(fā)現(xiàn)，睡眠不足和睡眠類(lèi)型為晚睡型的個(gè)體血漿炎癥因子水平顯著增高，在睡眠不足者中，晚睡型與白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-10水平呈顯著正相關(guān)。臨床研究[32]也表明睡眠質(zhì)量差與IBD患者的外科手術(shù)和住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂可加重結(jié)腸炎模型小鼠的結(jié)腸炎癥以及腹瀉、腹脹、便血癥狀[33]；急性和慢性間歇性睡眠剝奪均可加重小鼠結(jié)腸炎癥，上調(diào)血漿TNF-α、IL-1β、IL-6水平[34]。晝夜節(jié)律也參與調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫，如小腸中Th17細(xì)胞的比例變化可能受生物鐘功能影響。野生型小鼠小腸黏膜固有層中的Th17細(xì)胞比例變化呈時(shí)間依賴(lài)性，而在生物鐘基因CLOCKΔ19缺失/突變小鼠或飼養(yǎng)于暗光條件下的小鼠中，Th17細(xì)胞的比例變化則缺乏此種晝夜節(jié)律特性[35]。此外，晝夜節(jié)律紊亂還可通過(guò)改變緊密連接蛋白閉鎖蛋白(occludin)表達(dá)增加腸道黏膜通透性，影響腸黏膜屏障功能[36]。

【陳述9】生物節(jié)律紊亂可與腸道菌群失衡有關(guān)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.3%

胃腸道微環(huán)境在生物節(jié)律系統(tǒng)的影響下不斷變化。研究發(fā)現(xiàn)慢性時(shí)差改變的小鼠可出現(xiàn)腸道菌群失衡，糞便和空腸細(xì)菌豐度和生物多樣性均明顯降低[37]，腸道菌群失衡可進(jìn)一步造成腸黏膜屏障功能障礙和腸道炎癥[8]。腸道菌群代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)、膽汁酸代謝物、神經(jīng)活性物質(zhì)以及免疫反應(yīng)過(guò)程中釋放的細(xì)胞因子可介導(dǎo)微生物與宿主間的相互作用，參與“腸-腦軸”的調(diào)節(jié)[38]。SCFAs水平的晝夜規(guī)律波動(dòng)可調(diào)節(jié)結(jié)腸肌間神經(jīng)叢游離脂肪酸受體3(free fatty acid receptor 3, FFAR3)的表達(dá)節(jié)律，影響小鼠結(jié)腸收縮運(yùn)動(dòng)[39]。

【陳述10】生物節(jié)律紊亂可影響胃泌素、胃動(dòng)素、膽囊收縮素等胃腸激素水平，破壞十二指腸規(guī)律運(yùn)動(dòng)，從而導(dǎo)致或加重膽汁反流。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

十二指腸炎癥和運(yùn)動(dòng)紊亂是FD以及FGIDs癥狀重疊的重要治療靶點(diǎn)[23,40]。精神心理應(yīng)激以及睡眠和進(jìn)食節(jié)律紊亂是十二指腸炎癥和運(yùn)動(dòng)紊亂的重要致病因素。上述病因作用下肽類(lèi)激素如胃泌素(gastrin)、胃動(dòng)素(motilin)、膽囊收縮素(cholecystokinin)的改變是十二指腸炎癥狀態(tài)下其運(yùn)動(dòng)反饋調(diào)節(jié)紊亂的主要機(jī)制。膽汁酸異常暴露既是十二指腸運(yùn)動(dòng)紊亂的病因，也是其結(jié)果。臨床上抑郁焦慮和睡眠障礙患者出現(xiàn)膽汁反流的軀體化癥狀，可能與晝夜節(jié)律紊亂破壞膽汁酸代謝穩(wěn)態(tài)有關(guān)[41]。近期研究[42]發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂小鼠不僅出現(xiàn)腸道菌群失衡，還表現(xiàn)為肝臟參與膽汁酸和膽固醇代謝的基因如Hmgcr、Soat2、Abcg5/8、Cyp7a1、Cyp2c70等表達(dá)異常，進(jìn)而促進(jìn)膽結(jié)石形成。

三、診斷和評(píng)估

關(guān)于消化系統(tǒng)疾病伴生物節(jié)律紊亂的診斷和評(píng)估，目前國(guó)內(nèi)外均缺乏相關(guān)資料。綜合消化心身醫(yī)學(xué)專(zhuān)家的臨床經(jīng)驗(yàn)，可參考FGIDs的常規(guī)檢查方法[43-44]，首先進(jìn)行常規(guī)病因排查，明確是否存在器質(zhì)性疾病，再結(jié)合胃腸道功能和睡眠/精神心理狀況進(jìn)行綜合評(píng)估。睡眠節(jié)律紊亂通常表現(xiàn)為入睡困難、睡眠碎片化、早醒、日間嗜睡、疲勞等。睡眠節(jié)律紊亂評(píng)估有助于快速識(shí)別患者是否伴有生物節(jié)律紊亂，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburg Sleep Quality Index, PSQI)、清晨型與夜晚型問(wèn)卷評(píng)定量表(Morning and Evening Questionnaire, MEQ)、愛(ài)潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS)、失眠嚴(yán)重程度指數(shù)(Insomnia Severity Index, ISI)、睡眠障礙評(píng)定量表(Sleep Dysfunction Rating Scale, SDRS)等可作為評(píng)估工具。

【陳述11】在胃食管反流病的診療實(shí)踐中，評(píng)估生物節(jié)律紊亂有助于對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)以及提升臨床處理水平。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

GERD的發(fā)病機(jī)制主要是胃酸分泌異常和胃食管運(yùn)動(dòng)障礙，后者包括抗反流機(jī)制障礙、食管對(duì)反流物的清除能力減弱、胃內(nèi)壓力升高、十二指腸阻力增加、膽汁反流等。這兩大類(lèi)機(jī)制均與睡眠節(jié)律、進(jìn)食節(jié)律等紊亂有關(guān)[17,19,45]。GERD與生物節(jié)律紊亂相關(guān)因素或臨床表現(xiàn)的評(píng)估，主要包括三個(gè)方面：①睡眠障礙評(píng)估。睡眠障礙與GERD互為因果，評(píng)估工具可采用PSQI、醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)、ISI、ESS和8項(xiàng)簡(jiǎn)短健康調(diào)查量表(8-item Short-Form Health Survey, SF-8)。一項(xiàng)關(guān)于GERD患者睡眠障礙特征的研究[46]結(jié)果顯示，GERD患者睡眠障礙患病率(66/124)顯著高于非GERD患者(89/226)；與無(wú)睡眠障礙者相比，抑郁和焦慮更常見(jiàn)于有睡眠障礙者；在有睡眠障礙者中，GERD患者日間嗜睡較非GERD患者更為常見(jiàn)；有睡眠障礙者健康相關(guān)生活質(zhì)量更差。研究結(jié)論提示，伴有睡眠障礙的GERD患者通常會(huì)出現(xiàn)日間嗜睡和健康相關(guān)生活質(zhì)量受損。②進(jìn)食節(jié)律紊亂評(píng)估。有研究顯示不規(guī)律進(jìn)食、頻繁進(jìn)食、睡前進(jìn)食是GERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[45]。③抑郁和焦慮狀態(tài)評(píng)估。前文已述，生活節(jié)律紊亂常與抑郁和焦慮并存，互為因果。精神心理層面的評(píng)估對(duì)于識(shí)別GERD伴生物節(jié)律紊亂是必要的。

【陳述12】在酸相關(guān)疾病的診療實(shí)踐中，評(píng)估生物節(jié)律紊亂有助于對(duì)疾病病因的全面認(rèn)識(shí)。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱc；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

酸相關(guān)疾病通常包括胃酸引發(fā)的黏膜損傷、酸敏感以及胃酸分泌異常相關(guān)胃腸道功能改變。PUD為最常見(jiàn)的酸相關(guān)疾病。除前述胃酸分泌與晝夜節(jié)律有關(guān)外，PUD還伴有機(jī)體其他系統(tǒng)的晝夜節(jié)律紊亂表現(xiàn)，如交感-腎上腺系統(tǒng)和尿電解質(zhì)排泄晝夜節(jié)律異常[47-48]。幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是PUD的主要病因，研究[49]顯示Hp陽(yáng)性個(gè)體胃酸分泌的晝夜節(jié)律性波動(dòng)幅度降低。這些證據(jù)確定了PUD與晝夜節(jié)律紊亂之間的聯(lián)系。動(dòng)物研究[50]表明，晝夜節(jié)律紊亂和褪黑素(melatonin)水平降低可削弱胃黏膜防御機(jī)制，與潰瘍發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)同時(shí)納入健康人和活動(dòng)性十二指腸潰瘍患者的研究[51]顯示，胃酸分泌的晝夜節(jié)律與血漿胃泌素水平改變無(wú)關(guān)，而是受中樞神經(jīng)系統(tǒng)-腸神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system-enteric nervous system, CNS-ENS)調(diào)控。因此，在PUD的臨床診療實(shí)踐中應(yīng)注重評(píng)估和處理包括晝夜節(jié)律紊亂在內(nèi)的生物節(jié)律紊亂。PUD等酸相關(guān)疾病生物節(jié)律紊亂的評(píng)估內(nèi)容與前文(陳述11)敘述一致，主要包括三個(gè)方面：①睡眠障礙評(píng)估；②進(jìn)食行為異常評(píng)估；和③伴隨的精神心理異常評(píng)估。建議的評(píng)估工具和方法如前文所述。

【陳述13】在膽汁反流、消化不良癥狀等的診療實(shí)踐中，評(píng)估生物節(jié)律紊亂可能會(huì)產(chǎn)生有益的處理思路。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.3%

近年來(lái)大量文獻(xiàn)提示，十二指腸炎癥是FD以及FD重疊其他上消化道或下消化道疾病的關(guān)鍵機(jī)制[40,52]。除前文所述晝夜節(jié)律紊亂和進(jìn)食節(jié)律破壞引發(fā)的十二指腸運(yùn)動(dòng)紊亂外，十二指腸內(nèi)膽汁暴露及其代謝產(chǎn)物異常也是引發(fā)十二指腸炎癥的重要因素[23]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，膽鹽與腸腔內(nèi)微生物改變相互影響，共同引發(fā)十二指腸黏膜炎癥[23]。通過(guò)推遲開(kāi)燈時(shí)間逐漸改變晝夜節(jié)律，在大鼠中可檢測(cè)到空腸和糞便樣本微生態(tài)以及糞便樣本代謝組學(xué)的改變[37]。一項(xiàng)疊加晝夜節(jié)律紊亂與破壞飲食行為的研究[42]顯示，違反晝夜節(jié)律的飲食會(huì)影響小鼠膽汁酸和膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)以及腸道菌群的晝夜節(jié)律性，從而促進(jìn)膽結(jié)石形成。臨床研究[53]發(fā)現(xiàn)，與PPI治療有效的GERD患者相比，PPI治療失敗者夜間食管內(nèi)膽汁酸暴露有所增加。另一項(xiàng)臨床研究[54]結(jié)果顯示，反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者中胃液內(nèi)含有膽汁酸者的比例顯著高于健康對(duì)照者(85%對(duì)59%,P<0.05)，其日間膽汁酸濃度是健康對(duì)照者的6～8倍；約10%的RE患者胃液樣本pH>7，所有樣本膽汁酸濃度均在500 μmol/L以上；在胃液pH<4的RE患者中，98%的胃液樣本中同時(shí)存在膽汁酸和胃蛋白酶。上述發(fā)現(xiàn)提示膽汁反流在日夜周期中具有不同的病理生理特征，可能與晝夜節(jié)律紊亂有關(guān)。因此，在針對(duì)食管和胃內(nèi)存在膽汁反流患者的診療實(shí)踐中，進(jìn)行晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)評(píng)估是必要的。評(píng)估內(nèi)容、方法和量表工具如前文所述。

【陳述14】生物節(jié)律紊亂常合并抑郁焦慮狀態(tài)等精神心理異常表現(xiàn)，綜合評(píng)估有利于對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)致病因素的全面掌握。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱb；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：91.9%

生物節(jié)律紊亂的主要表現(xiàn)是社會(huì)活動(dòng)和由自然環(huán)境改變驅(qū)動(dòng)的晝夜節(jié)律失調(diào)和睡眠中斷。晝夜節(jié)律系統(tǒng)和睡眠被打亂對(duì)機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的功能狀態(tài)影響深遠(yuǎn)[55]。晝夜節(jié)律紊亂與抑郁、焦慮等精神心理異常合并存在、互為因果。荷蘭一項(xiàng)研究[56]客觀評(píng)價(jià)了359例受試者的睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠效率、日間與夜間活動(dòng)相對(duì)振幅、休息日睡眠中期、大肌肉運(yùn)動(dòng)活動(dòng)和中至劇烈體育運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示現(xiàn)癥抑郁/焦慮患者的客觀晝夜節(jié)律和體育運(yùn)動(dòng)與對(duì)照者存在顯著差異，同時(shí)主觀報(bào)告的睡眠持續(xù)時(shí)間可更短或更長(zhǎng)，失眠也更多；抑郁/焦慮癥狀越多，客觀指標(biāo)的波動(dòng)越大，體育運(yùn)動(dòng)越少，晝夜節(jié)律紊亂越顯著。睡眠障礙的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)包括皮質(zhì)-網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)(cortex-network system)紊亂以及自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system)和下丘腦-垂體-腎上腺(hypo-thalamic-pituitary-adrenal, HPA)軸失調(diào)[57]，其發(fā)生是精神心理應(yīng)激干擾睡眠的個(gè)體化反應(yīng)。遺傳因素、家族失眠史、女性和環(huán)境壓力是引發(fā)應(yīng)激相關(guān)睡眠障礙的危險(xiǎn)因素。荷蘭一項(xiàng)大樣本(n=1 944)隊(duì)列研究[58]顯示，現(xiàn)癥抑郁和(或)焦慮障礙與晚睡型睡眠類(lèi)型相關(guān)(經(jīng)校正社會(huì)人口學(xué)、軀體健康和睡眠相關(guān)因素，β=0.09,P=0.03)；進(jìn)一步分析各型抑郁或焦慮情緒與晚睡型之間的聯(lián)系，結(jié)果顯示相關(guān)性?xún)H存在于重度抑郁癥與晚睡型之間；晚睡型患者還表現(xiàn)出更顯著的日間情緒變化(清晨情緒更差)。

社會(huì)節(jié)律性系指?jìng)€(gè)體從事社會(huì)和生活活動(dòng)的規(guī)律性，其對(duì)于包括心理障礙在內(nèi)的機(jī)體疾病的預(yù)防和治療具有重要意義。目前關(guān)于社會(huì)節(jié)律性的研究主要聚焦于其與雙相情感障礙和抑郁癥之間的聯(lián)系，而睡眠也可能與之存在潛在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)納入3 284例成人的研究[59]顯示，社會(huì)節(jié)律性越強(qiáng)，則抑郁和焦慮癥狀越少，健康的睡眠行為和思維介導(dǎo)了兩者間的此種關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果還強(qiáng)調(diào)了睡眠行為與思維之間的互補(bǔ)作用。上述發(fā)現(xiàn)表明生活節(jié)律紊亂與精神心理應(yīng)激、抑郁和焦慮以及認(rèn)知障礙等常為共病，且互為因果。在生物節(jié)律紊亂相關(guān)疾病的臨床診療中，評(píng)估精神心理狀態(tài)是必需的，評(píng)估方法參閱相關(guān)文獻(xiàn)。

四、治療

【陳述15】調(diào)整生活方式、建立正常生物節(jié)律(包括充足睡眠、規(guī)律飲食、體育運(yùn)動(dòng)等)對(duì)于伴有生物節(jié)律紊亂的消化系統(tǒng)疾病，可發(fā)揮基礎(chǔ)預(yù)防和治療作用。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：97.3%

生物節(jié)律對(duì)胃腸道分泌功能、各部位協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、腸道微生態(tài)、黏膜防御機(jī)制等具有直接或間接影響。因此，恢復(fù)正常的睡眠、飲食行為等對(duì)于消化系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療均會(huì)產(chǎn)生積極影響[7-8,25,60]。韓國(guó)一項(xiàng)研究[20]調(diào)查了2008—2009年間14 290例受試者(女性8 209例)的睡眠情況，應(yīng)用多元Logistic回歸模型評(píng)估PUD與睡眠持續(xù)時(shí)間的關(guān)系，結(jié)果顯示人群PUD患病率為5.7%，男性患病率高于女性(6.8%對(duì)4.9%)；睡眠時(shí)間≥9 h的女性PUD患病率顯著低于睡眠時(shí)間為7 h者，睡眠時(shí)間≥9 h在男性中亦有預(yù)防PUD發(fā)生的傾向。進(jìn)餐時(shí)間和節(jié)律也是與消化系統(tǒng)疾病發(fā)生及其嚴(yán)重程度相關(guān)的重要因素[26]。進(jìn)食時(shí)間和食物營(yíng)養(yǎng)成分應(yīng)與人體日常節(jié)律相協(xié)調(diào)。限時(shí)進(jìn)食，即每天在規(guī)律時(shí)間進(jìn)食可能具有減輕體質(zhì)量、改善胰島素敏感性、減少氧化應(yīng)激、降低血壓的作用。此外，規(guī)律運(yùn)動(dòng)對(duì)胃腸道疾病的有益作用表現(xiàn)為可增強(qiáng)碳水化合物、脂肪酸、酮體、氨基酸等能量代謝[60]。規(guī)律、適度的運(yùn)動(dòng)對(duì)RE、PUD、膽石癥、便秘、IBD等胃腸道疾病有良好的癥狀緩解作用[61]，有助于器質(zhì)性疾病的恢復(fù)。此外，規(guī)律運(yùn)動(dòng)還可降低結(jié)腸癌發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[62]。同時(shí)，大量證據(jù)表明高強(qiáng)度訓(xùn)練或長(zhǎng)時(shí)間耐力訓(xùn)練可加重胃腸道疾病癥狀[61]。綜上，符合晝夜節(jié)律的睡眠(特別是避免晚睡)、飲食行為(包括合理的進(jìn)食時(shí)間、進(jìn)食頻率)以及規(guī)律、適度的體育運(yùn)動(dòng)有益于胃腸道疾病的預(yù)防和治療。

【陳述16】褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑可作為消化系統(tǒng)疾病伴生物節(jié)律紊亂和(或)抑郁焦慮問(wèn)題的治療選擇。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：100%

褪黑素又稱(chēng)褪黑激素，化學(xué)名為N-乙?；?5-甲氧基色胺(N-acetyl-5-methoxytryptamine)，在正常晝夜節(jié)律下主要由松果體于夜間產(chǎn)生，隨后進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)褪黑素受體(melatonin receptor)在生物體內(nèi)發(fā)揮內(nèi)源性同步節(jié)律作用，能穩(wěn)定和加強(qiáng)晝夜節(jié)律[63]。人體大腦、視網(wǎng)膜、肝臟、腎臟、消化道、皮膚和免疫細(xì)胞中均存在褪黑素受體。褪黑素和褪黑素受體激動(dòng)劑(melatonin receptor agonist)治療胃腸道疾病的作用靶點(diǎn)可能包括CNS、腸-腦互動(dòng)中的外周機(jī)制和CNS-ENS交互作用機(jī)制。一項(xiàng)納入19項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的meta分析表明，與安慰劑相比，褪黑素有助于縮短入眠時(shí)間[加權(quán)均差(weighted mean difference, WMD)=7.06 min, 95% CI: 4.37～9.75 min,P<0.001]，增加總睡眠時(shí)間(WMD=8.25 min, 95% CI: 1.74～14.75 min,P=0.013)，提高總體睡眠質(zhì)量[標(biāo)準(zhǔn)化均差(standardized mean differ-ence, SMD)=0.22, 95% CI: 0.12～0.32,P<0.001][64]。然而，褪黑素具有首過(guò)效應(yīng)，口服后大部分被肝臟代謝，僅少部分發(fā)揮作用，且半衰期較短(約40 min)，作用維持時(shí)間短[65]。與褪黑素本身相比，其受體激動(dòng)劑半衰期較長(zhǎng)(1～2 h)，對(duì)褪黑素受體的親和力大于褪黑素[66]。目前以褪黑素受體(MT1、MT2)為靶點(diǎn)、應(yīng)用于臨床治療的藥物主要有阿戈美拉汀(agomelatine)、雷美替胺(ramelteon)、他司美瓊(tasimelteon)等[66-69]。

基礎(chǔ)研究顯示胃腸道中存在褪黑素及其合成酶，表明褪黑素可由胃腸道原位生物合成[70]。使用放射性核素標(biāo)記的褪黑素激動(dòng)劑2-125Ⅰ褪黑素研究褪黑素受體在胃腸道中的分布和作用，發(fā)現(xiàn)鴨、雞、人類(lèi)胃腸道內(nèi)有其結(jié)合位點(diǎn)，位點(diǎn)與配體的結(jié)合具有快速、穩(wěn)定、飽和、可逆、特異和高親和力的特點(diǎn)。在鴨胃腸道中，2-125Ⅰ褪黑素結(jié)合位點(diǎn)密度由高至低依次為回腸、空腸>十二指腸、結(jié)腸>盲腸>食管，最高濃度位于小腸絨毛以及盲腸和結(jié)腸黏膜層；結(jié)合位點(diǎn)的亞細(xì)胞分布由高至低依次為細(xì)胞核>微粒體>線粒體>>細(xì)胞質(zhì)。上述發(fā)現(xiàn)與褪黑素在胃腸道中的作用相一致。由此推測(cè)褪黑素受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物在胃腸道疾病的治療中或有應(yīng)用前景。

研究發(fā)現(xiàn)褪黑素還具有抗氧化和抗炎作用。一項(xiàng)使用小鼠結(jié)腸炎模型的研究[71]中，模型小鼠分別接受褪黑素4 mg/kg口服或不同種類(lèi)、劑量褪黑素受體激動(dòng)劑口服、腹腔注射或靜脈注射治療，每日2次，連續(xù)3 d，結(jié)果顯示僅褪黑素可顯著降低肉眼和組織學(xué)損傷評(píng)分，抑制髓過(guò)氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)活性，而兩種褪黑素受體激動(dòng)劑對(duì)結(jié)腸炎癥均無(wú)緩解作用，提示了褪黑素在胃腸道中的直接治療作用。

根據(jù)上述研究結(jié)果，褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑可能的適應(yīng)證為：①胃腸道疾病伴有晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)的睡眠問(wèn)題；②胃腸道各部位節(jié)律性功能協(xié)調(diào)異常；③胃腸道疾病伴有抑郁、焦慮問(wèn)題。

【陳述17】褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑可作為輔助治療藥物，用于胃食管反流病伴生物節(jié)律紊亂相關(guān)問(wèn)題的治療。

證據(jù)等級(jí)：Ⅱa；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：91.9%

晝夜節(jié)律紊亂通過(guò)影響胃酸分泌、抗反流機(jī)制、食管-胃-十二指腸協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)以及黏膜防御功能等多種機(jī)制參與GERD發(fā)病。胃腸道產(chǎn)生的褪黑素具有黏膜保護(hù)作用，可抑制胃酸分泌，同時(shí)增加胃泌素釋放，從而刺激LES收縮[72]。因此，褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑適用于治療伴有生物節(jié)律紊亂的GERD患者。既往研究提示褪黑素及其受體激動(dòng)劑能改善GERD患者合并的睡眠障礙或抑郁焦慮狀態(tài)，并增強(qiáng)食管黏膜防御機(jī)制[73-75]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[76]證實(shí)褪黑素預(yù)處理可預(yù)防食管損傷，增加食管黏膜血流和黏膜前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)含量，同時(shí)降低TNF-α水平。另一項(xiàng)觀察褪黑素對(duì)酸反流相關(guān)食管黏膜損傷治療作用的研究[77]顯示，褪黑素可通過(guò)激活MT2受體，刺激感覺(jué)神經(jīng)釋放一氧化氮(nitric oxide, NO)和降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)，以及抑制TNF-α和IL-1β表達(dá)和釋放，對(duì)酸反流誘導(dǎo)的損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

一項(xiàng)臨床研究[78]顯示，與單用奧美拉唑相比，接受奧美拉唑聯(lián)合褪黑素治療4周的GERD患者基礎(chǔ)酸排出量(basal acid output, BAO)減少[(15.8±0.9) mmol/h對(duì)(17.2±0.7) mmol/h,P=0.09]，LES壓力增加[(14.5±1.3) mm Hg對(duì)(10.4±4.0) mm Hg,P=0.002; 1 mm Hg=0.133 kPa]，且聯(lián)合用藥可加速奧美拉唑的治療作用，縮短治療時(shí)間。另一項(xiàng)小樣本(n=16)研究[79]顯示，伴有失眠癥狀的GERD患者使用雷美替胺治療后，反流癥狀和睡眠體驗(yàn)明顯改善，與安慰劑相比，日間燒心(-42%對(duì)-29%)、夜間燒心(-42%對(duì)78%)、24 h燒心(-42%對(duì)-3%)和24 h酸反流(-26%對(duì)19%)癥狀評(píng)分均顯著下降(P均<0.05)，同時(shí)ISI評(píng)分顯著降低(-46%對(duì)-5%,P<0.05)。

一篇綜述性文獻(xiàn)對(duì)褪黑素在食管保護(hù)機(jī)制中的作用進(jìn)行了討論，從褪黑素對(duì)急性RE的短期保護(hù)作用入手，深入分析其對(duì)GERD、Barrett食管直至食管腺癌的遠(yuǎn)期預(yù)防作用[80]。文中提供了補(bǔ)充褪黑素在各類(lèi)動(dòng)物模型和臨床GERD患者中對(duì)食管糜爛、Barrett食管甚至腫瘤發(fā)揮保護(hù)作用的證據(jù)。

綜合上述基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，目前考慮褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑用于GERD的適應(yīng)證包括：①GERD伴有生物節(jié)律紊亂相關(guān)睡眠障礙；②GERD伴有抑郁焦慮問(wèn)題相關(guān)病因或臨床表現(xiàn)；③難治性食管-胃-十二指腸運(yùn)動(dòng)紊亂。

【陳述18】消化性潰瘍病伴有生物節(jié)律紊亂時(shí)，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：B；陳述同意率：97.3%

褪黑素及其受體激動(dòng)劑一方面通過(guò)調(diào)節(jié)胃酸分泌、減輕炎癥反應(yīng)、提升黏膜防御修復(fù)能力、協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)等作用機(jī)制減少胃酸和膽汁反流以治療PUD[81]；另一方面，還可通過(guò)改善睡眠、抑郁和焦慮的機(jī)制減少PUD發(fā)生。有研究[82]以乙酸誘導(dǎo)胃潰瘍大鼠模型，并予褪黑素或其前體左旋色胺酸干預(yù)，結(jié)果顯示除通過(guò)影響環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)-PG系統(tǒng)促進(jìn)PG產(chǎn)生、激活結(jié)構(gòu)型一氧化氮合酶(constitutive nitric oxide synthase, cNOS)-NO系統(tǒng)、刺激感覺(jué)神經(jīng)CGRP等的表達(dá)和釋放等機(jī)制外，褪黑素還可通過(guò)胃泌素和胃饑餓素(ghrelin)的釋放促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖和黏膜修復(fù)，從而加速潰瘍愈合。在吲哚美辛誘導(dǎo)的胃潰瘍動(dòng)物模型中，阿戈美拉汀可降低胃黏膜組織促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6表達(dá)和氧化應(yīng)激水平，加速胃黏膜愈合，療效與奧美拉唑相似[83]。

綜上，目前基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果提示，在PUD的治療中，褪黑素及其受體激動(dòng)劑能加速潰瘍愈合，可能具有輔助治療價(jià)值。選擇應(yīng)用該類(lèi)藥物的關(guān)鍵詞包括生物節(jié)律相關(guān)睡眠障礙、抑郁焦慮、黏膜修復(fù)、減輕炎癥、調(diào)節(jié)胃酸和胃蛋白酶分泌、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)相關(guān)損傷等。

【陳述19】功能性胃腸病可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑，以改善生物節(jié)律相關(guān)睡眠障礙、抑郁焦慮狀態(tài)、胃腸道功能協(xié)調(diào)性等，作為緩解癥狀的補(bǔ)充治療。

證據(jù)等級(jí)：Ⅰ；推薦等級(jí)：A；陳述同意率：91.9%

國(guó)內(nèi)外已有一些研究將褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑應(yīng)用于IBS和FD的治療[84-87]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了褪黑素能否有效改善伴有睡眠障礙的IBS患者的腸道癥狀和睡眠障礙，共40例患者納入研究，隨機(jī)接受褪黑素3 mg或安慰劑治療2周，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，褪黑素能顯著降低腹痛評(píng)分(2.35對(duì)0.70,P<0.001)，并增加直腸痛覺(jué)閾值(8.9 mm Hg對(duì)-1.2 mm Hg,P<0.01)[85]。另一項(xiàng)研究[86]觀察了阿戈美拉汀聯(lián)合馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)IBS的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組胃腸道癥狀改善的總有效率顯著高于曲美布汀單藥對(duì)照組(93.7%對(duì)68.7%,P<0.05)，抑郁、焦慮和睡眠狀況評(píng)分在治療1周后即有明顯改善，并隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)持續(xù)下降，同時(shí)期療效均顯著優(yōu)于單藥對(duì)照組(P均<0.05)。研究[87]還發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀(25 mg/d)聯(lián)合低劑量奧氮平(1.7 mg/d)可改善FD餐后不適綜合征患者的消化不良癥狀、抑郁焦慮狀態(tài)和睡眠障礙，8周總有效率顯著高于氟哌噻噸美利曲辛對(duì)照組(94.9%對(duì)84.9%,P=0.026)，便秘(2.0%對(duì)9.3%,P=0.047)和嗜睡(1.0%對(duì)8.1%,P=0.027)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。

【陳述20】腸道黏膜炎癥相關(guān)疾病伴有生物節(jié)律紊亂時(shí)，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：81.1%

研究[88]發(fā)現(xiàn)褪黑素能改善睡眠剝奪誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎。睡眠剝奪引起的腸黏膜損傷和腸道菌群失衡與褪黑素分泌受抑密切相關(guān)。褪黑素作為一種抗氧化劑，可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激和核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)信號(hào)通路活性逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪引起的腸道屏障功能障礙和黏膜損傷[88-90]。使用褪黑素治療IBD患者睡眠障礙的研究結(jié)果揭示了炎癥進(jìn)展與晝夜節(jié)律紊亂之間的相關(guān)性[91-92]。潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者的腸黏膜自由基積聚、細(xì)胞凋亡和炎癥損傷與褪黑素產(chǎn)生減少相關(guān)[93]。有必要進(jìn)行大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以明確褪黑素及其受體激動(dòng)劑對(duì)IBD的臨床療效，使之能更合理、安全地應(yīng)用于IBD的預(yù)防和治療。

【陳述21】腸道菌群失衡相關(guān)問(wèn)題伴有生物節(jié)律紊亂時(shí)，可嘗試使用褪黑素或褪黑素受體激動(dòng)劑。

證據(jù)等級(jí)：Ⅲ；推薦等級(jí)：C；陳述同意率：83.8%

褪黑素通過(guò)多重機(jī)制，包括影響脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)成分代謝以及宿主神經(jīng)免疫功能等影響腸道微生態(tài)，對(duì)腸道菌群產(chǎn)生選擇作用。睡眠缺乏會(huì)增加機(jī)體對(duì)感染的易感性以及食物攝入量、減少身體活動(dòng)、激活HPA軸，從而影響腸道菌群分布，而腸道菌群又可通過(guò)調(diào)控腸道神經(jīng)遞質(zhì)或免疫途徑影響睡眠[94-95]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[96]證實(shí)，移植接受褪黑素治療小鼠的腸道菌群或乙酸鈉治療可緩解高脂飲食誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂；高脂飲食小鼠腸道SCFAs顯著減少，而褪黑素治療可通過(guò)恢復(fù)擬桿菌屬(Bacteroides)和另枝菌屬(Alistipes)相對(duì)豐度使乙酸產(chǎn)生增加。上述結(jié)果提示腸道菌群的重建，特別是擬桿菌屬和另枝菌屬豐度增加介導(dǎo)的乙酸生成可能是褪黑素改善脂質(zhì)代謝的潛在機(jī)制。另一項(xiàng)研究[97]發(fā)現(xiàn)口服褪黑素可通過(guò)減少大腸埃希菌產(chǎn)生脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)改善回腸和附睪白色脂肪組織的脂質(zhì)代謝紊亂。與對(duì)照組小鼠相比，晝夜節(jié)律紊亂小鼠回腸脂質(zhì)攝取、附睪白色脂肪組織脂肪蓄積增加，循環(huán)中血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like 4, ANGPTL4)水平降低，同時(shí)大腸埃希菌豐度和LPS顯著增加；口服補(bǔ)充褪黑素則可顯著逆轉(zhuǎn)上述改變。腸道菌群耗竭試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)褪黑素對(duì)晝夜節(jié)律紊亂小鼠脂質(zhì)代謝的改善作用有賴(lài)于腸道菌群的存在。上述研究結(jié)果提示腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能是改善和緩解晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)脂質(zhì)代謝紊亂的潛在治療靶點(diǎn)。

五、結(jié)語(yǔ)

本共識(shí)將生物節(jié)律因素納入消化系統(tǒng)疾病的評(píng)估體系中，有助于提高消化專(zhuān)科醫(yī)師對(duì)生物節(jié)律紊亂的認(rèn)識(shí)，確定潛在風(fēng)險(xiǎn)人群，更好地理解消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生機(jī)制，并探尋新的治療靶點(diǎn)。對(duì)于伴有生物節(jié)律紊亂的消化系統(tǒng)疾病患者，通過(guò)重建正常生物節(jié)律以提高療效是一種新的治療方向。生物節(jié)律調(diào)節(jié)有望使難治性消化心身疾病患者有更多獲益。期待未來(lái)能開(kāi)展更多大規(guī)模、高質(zhì)量的研究，提供更有利的證據(jù)，以進(jìn)一步完善消化系統(tǒng)疾病伴生物節(jié)律紊亂的臨床管理共識(shí)意見(jiàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆者：顏秀娟(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科)

共識(shí)專(zhuān)家組(按姓氏漢語(yǔ)拼音排序)：

白文元(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)，曹建新(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)，陳東風(fēng)(中國(guó)人民解放軍陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院)，陳勝良(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)，戴菲(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院)，鄧明明(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，段志軍(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，費(fèi)素娟(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，韓煒(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，柯美云(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院)，蘭玲(河南省人民醫(yī)院)，藍(lán)宇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院)，李巖(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，李子俊(廣東省人民醫(yī)院)，林琳(江蘇省人民醫(yī)院)，林志輝(福建省人民醫(yī)院)，劉改芳(河北省人民醫(yī)院)，劉勁松(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)，劉占舉(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院)，沈錫中(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)，時(shí)永全(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，宋軍(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)，蘇秉中(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，田德安(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，王東旭(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第983醫(yī)院)，魏良洲(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)，肖英蓮(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)，熊小強(qiáng)(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)，楊大平(貴州省人民醫(yī)院)，虞陽(yáng)(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院)，袁耀宗(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)，張長(zhǎng)青(福建省泉州市第一醫(yī)院)，張方信(西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院 消化病醫(yī)院)，張軍(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院)，祝蔭(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，左國(guó)文(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院)，左秀麗(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)