血清SPARC和RBP-4在老年高血壓患者中的表達(dá)及臨床意義

李 娜，張 巖，賈 營，劉 穎，謝琳琳

截至2017年底，我國共有65歲以上老年人15 831萬人，占人口總數(shù)11.4%[1]，標(biāo)志著我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會。在老年人群中，超過50%患有高血壓[2]。高血壓是造成老年人心、腦和腎血管并發(fā)癥的主要因素之一，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，縮短老年人預(yù)期壽命，增加家庭和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究報道，高血壓與炎癥反應(yīng)存在一定關(guān)系，而白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在慢性炎癥反應(yīng)中起著重要作用，故此類指標(biāo)可能與高血壓存在一定關(guān)系[3-4]。不僅如此，還有文獻(xiàn)報道，脂肪組織分泌的視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)也參與了高血壓和代謝綜合征等的發(fā)生和發(fā)展[5]。另有研究表明，RBP-4與高血壓早期血管損傷及動脈粥樣硬化相關(guān)[6]。富含半胱氨酸酸性分泌蛋白(SPARC)與器官發(fā)育、組織修復(fù)和細(xì)胞增殖等相關(guān)，故以往臨床對于SPARC的研究多集中在腫瘤方面[7]。SPARC與慢性炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化的關(guān)系尚少報道。本研究分析老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平變化及與血清炎性因子的相關(guān)性，探討血清SPARC和RBP-4在老年高血壓患者中的表達(dá)及臨床意義，以期為老年高血壓的預(yù)防和治療等提供新的理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年2—12月于石家莊市第三醫(yī)院住院的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的老年高血壓50例作為老年高血壓組，男33例，女17例；年齡60～84(72.32±6.67)歲；體質(zhì)量指數(shù)19.31～28.98(24.09±2.67)kg/m2;病程1～30(11.78±7.55)年。另選取同期在該院進(jìn)行體檢的老年健康體檢者50例作為健康對照組，男30例，女20例；年齡61～85(73.22±7.21)歲；體質(zhì)量指數(shù)18.42～27.89(24.03±3.28)kg/m2。兩組性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

另外，根據(jù)不同高血壓分級將老年高血壓50例分為1級高血壓組(22例)、2級高血壓組(15例)和3級高血壓組(13例)；根據(jù)不同病程將老年高血壓50例分為<10年組(21例)、10～20年組(22例)和≥20年組(7例)3組；根據(jù)有無并發(fā)癥(并發(fā)癥包括高血壓心臟病、腦血管病、腎臟病和眼底病變)將老年高血壓50例分為有并發(fā)癥組(24例)和無并發(fā)癥組(26例)兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選老年高血壓患者均符合高血壓相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②年齡≥60歲；③患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓患者；②嚴(yán)重心、肝及腎等重要臟器損傷患者；③合并糖尿病及惡性腫瘤患者。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法 比較老年高血壓組和健康對照組以及老年高血壓各亞組血清SPARC、RBP-4和炎性因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，分析老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓、血清炎性因子水平相關(guān)性。

老年高血壓患者于入院第2天、健康體檢者于體檢當(dāng)日空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 ml，以3000 r/min的速度離心10 min，分離血清并置于-70℃冰箱中保存以待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清SPARC、RBP-4和炎性因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，試劑盒購自上海卡邁舒生物科技有限公司，皆按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1老年高血壓組和健康對照組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 老年高血壓組血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 老年高血壓組和健康對照組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.2不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。血清SPARC、RBP-4及IL-6、hs-CRP水平，1級高血壓組均低于2級和3級高血壓組，2級高血壓組均低于3級高血壓組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.3不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平總體比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，<10年組均低于10～20年組和≥20年組，10～20年組均低于≥20年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 不同病程老年高血壓3組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.4有無并發(fā)癥老年高血壓兩組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較 血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平有并發(fā)癥組均高于無并發(fā)癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表4。

表4 有無并發(fā)癥老年高血壓兩組血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平比較

2.5老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與收縮壓、舒張壓均呈正相關(guān)(血清SPARC：r=0.54、P<0.001,r=0.51、P<0.001;血清RBP-4：r=0.67、P<0.001,r=0.69、P<0.001)，見圖1。

2.6老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與炎性因子水平相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均呈正相關(guān)(血清SPARC：r=0.51、P<0.001，r=0.31、P=0.030,r=0.52、P<0.001；血清RBP-4：r=0.58、P<0.001，r=0.42、P=0.002,r=0.62、P<0.001)，見圖2。

圖2 老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與炎性因子水平Pearson相關(guān)性分析散點圖

3 討論

SPARC是一種鈣結(jié)合蛋白，由多種細(xì)胞分泌，人類血液中的SPARC主要來源于分化的皮下脂肪組織和內(nèi)臟脂肪組織，且在皮下脂肪組織的表達(dá)高于內(nèi)臟脂肪組織[8]。SPARC的生物學(xué)功能主要包括：①參與組織分化及細(xì)胞發(fā)育；②參與細(xì)胞黏附及遷移，促進(jìn)細(xì)胞骨架重排，破壞屏障；③抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖；④促進(jìn)血小板聚集；⑤使血管內(nèi)皮生長因子受體-2磷酸化程度降低，抑制血管生成[9-10]。以往臨床對SPARC的研究多集中在腫瘤方面[11]，近期對其研究的重心逐漸轉(zhuǎn)移到內(nèi)分泌及代謝性疾病領(lǐng)域[12-13]。本研究結(jié)果顯示，老年高血壓組血清SPARC及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組；不同高血壓分級老年高血壓3組血清SPARC及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著高血壓加重，血清SPARC及IL-6、hs-CRP水平逐漸升高。SPARC導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制可能與其參與動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)和血脂異常過程有關(guān)。高血壓的一個重要發(fā)病機(jī)制為動脈粥樣硬化，SPARC可以加速動脈粥樣硬化形成。SPARC能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，破壞屏障作用，增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞分離和遷移，使平滑肌細(xì)胞沉積于血管內(nèi)膜，高水平SPARC可抑制血管內(nèi)膜增生，不利于修復(fù)，加速血管內(nèi)膜粥樣硬化形成。SPARC與炎性因子也有一定相關(guān)性。本研究Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年高血壓患者血清SPARC水平與血壓及血清炎性因子水平均呈正相關(guān)。分析其原因在于炎性因子本身可以引起動脈粥樣硬化，加之其與胰島素抵抗密切相關(guān)，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生導(dǎo)致血壓升高。SPARC可以通過促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)等基因表達(dá)，促使脂肪組織特別是皮下脂肪組織纖維化，造成脂肪組織儲脂能力下降，循環(huán)中游離脂質(zhì)增多，進(jìn)而異位沉積于非脂肪組織胰腺、肌肉和肝臟，導(dǎo)致胰島素抵抗及代謝紊亂綜合征。提示SPARC可能參與了慢性炎癥反應(yīng)的病理生理過程。

RBP-4是一種脂肪細(xì)胞因子，由肝臟和脂肪細(xì)胞分泌，主要參與結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A和穩(wěn)定視黃醇水平。有研究表明，RBP-4與糖尿病和冠心病等疾病有關(guān)[14-17]。本研究結(jié)果顯示，老年高血壓組血清RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于健康對照組；不同高血壓分級老年高血壓3組血清RBP-4及IL-6、hs-CRP水平總體比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且隨著高血壓加重，血清RBP-4及IL-6、hs-CRP水平逐漸升高；Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年高血壓患者血清RBP-4與收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)。分析其主要原因為RBP-4可抑制內(nèi)皮細(xì)胞胰島素活性，使一氧化氮水平降低，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，使其依賴性舒張反應(yīng)減弱，進(jìn)而引起或加重動脈粥樣硬化，致血壓升高。本研究Pearson相關(guān)性分析結(jié)果還顯示，老年高血壓患者血清RBP-4水平與IL-6、TNF-α、hs-CRP水平呈正相關(guān)。提示老年高血壓患者血清RBP-4與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，可能加速血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步影響血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)動脈粥樣硬化，導(dǎo)致血壓升高。有研究表明，頸動脈粥樣硬化患者血清RBP-4水平升高，并且其與頸動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈正比[18]。本研究結(jié)果亦說明老年高血壓患者隨著血清SPARC和RBP-4水平升高，動脈粥樣硬化程度隨之加重，且血清SPARC和RBP-4還參與了機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，造成血管屏障受損并影響其修復(fù)。

高血壓為一種潛在的炎癥狀態(tài)，血管內(nèi)皮損傷造成的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致并加速了高血壓發(fā)生[19]。本研究結(jié)果顯示，血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平老年高血壓組均高于健康對照組，且隨著高血壓加重、病程延長和并發(fā)癥出現(xiàn)，其水平呈升高趨勢。分析其原因：①炎性介質(zhì)可以激活內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞釋放內(nèi)皮素-1及內(nèi)皮素-1免疫樣激活物，使血管收縮，血壓升高。②IL-6是體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生的參與免疫和炎癥反應(yīng)的炎性因子，在原發(fā)性高血壓患者中IL-6表達(dá)增加,可能機(jī)制為IL-6使血管平滑肌內(nèi)鈣離子濃度升高，血管收縮，血壓升高；上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，使血壓升高；促使血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，增加周圍血管阻力，造成血壓升高。③TNF-α釋放細(xì)胞毒素，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其功能性和完整性遭到破壞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，并能刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)型亞氧化氮合成酶，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、分化，使血管壁增厚、管腔狹窄、外周阻力增加，促進(jìn)血壓升高。④hs-CRP是一種炎癥反應(yīng)時相蛋白，血液中的hs-CRP主要由肝臟合成，IL-6和TNF-α可以刺激肝臟合成和分泌hs-CRP等急性時相蛋白。在炎癥、感染和組織損傷時hs-CRP升高，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使其釋放一氧化氮和前列腺素減少；高濃度hs-CRP可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，動脈內(nèi)膜增厚；另外，hs-CRP還可直接參與局部和全身炎癥反應(yīng)，使白細(xì)胞氧化應(yīng)激增強(qiáng)，損傷血管內(nèi)皮，鈍化血管舒張功能。

本研究將老年高血壓患者分別按照高血壓分級、病程及有無并發(fā)癥進(jìn)行分組，結(jié)果顯示隨著血壓升高、病程延長和并發(fā)癥出現(xiàn)，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平隨之升高。說明在高血壓進(jìn)程中,隨著血壓升高、病程延長，血管重塑及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平升高;而異常升高的血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平對炎癥反應(yīng)具有顯著促進(jìn)作用，炎癥反應(yīng)又參與動脈粥樣斑塊形成和斑塊性質(zhì)改變等多個步驟，導(dǎo)致動脈粥樣硬化加重，血壓升高，如此形成惡性循環(huán)。另外，老年高血壓患者血壓越高、病程越長，出現(xiàn)并發(fā)癥概率越大。本研究結(jié)果顯示，血清SPARC、RBP-4及IL-6、TNF-α、hs-CRP水平有并發(fā)癥組均高于無并發(fā)癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明老年高血壓患者隨著并發(fā)癥出現(xiàn)，血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平升高。高血壓并發(fā)癥對老年高血壓患者預(yù)后及生活質(zhì)量影響極大，早期監(jiān)測血清SPARC及RBP-4水平可能對預(yù)防和管理高血壓并發(fā)癥有一定臨床意義。然而，由于本研究選擇的對象均為60歲以上老年人，故心、腦和腎等器官自然衰老等因素未能排除，需進(jìn)一步設(shè)計研究以驗證本研究結(jié)果。

總之，老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4及炎性因子水平增高，且隨著高血壓加重、病程延長和并發(fā)癥出現(xiàn)，其水平呈上升趨勢；老年高血壓患者血清SPARC、RBP-4水平與血壓及血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平呈正相關(guān)；血清SPARC、RBP-4可以作為老年高血壓患者反映血管彈性及動脈粥樣硬化程度的無創(chuàng)檢測指標(biāo)，具有早期預(yù)警作用，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。