低劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松對(duì)原發(fā)性腎病綜合征患兒血液高凝狀態(tài)、腎功能及免疫球蛋白的影響

許長勝，許漢斌，連其昌，盧慧清

小兒原發(fā)性腎病綜合征為一種常見的兒科腎臟疾病，是由于多種病因造成腎小球通透性增大，大量蛋白從尿液中丟失，導(dǎo)致水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥等一系列表現(xiàn)的臨床綜合征[1-4]。該病發(fā)病原因目前尚不明確，可能與感染、遺傳和過敏等因素有關(guān)，若未及時(shí)治療患兒可發(fā)生丹毒、腸道感染、肺部感染及膿毒癥等繼發(fā)感染，且任何繼發(fā)感染都可引起嚴(yán)重后果，甚至導(dǎo)致死亡[5-7]。

糖皮質(zhì)激素是小兒原發(fā)性腎病綜合征的主要治療藥物，效果雖然比較顯著，但是長期使用患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高[8-9]，且糖皮質(zhì)激素對(duì)患兒因凝血系統(tǒng)和纖維溶解系統(tǒng)發(fā)生改變而導(dǎo)致的血液高凝狀態(tài)無緩解作用，故在小兒原發(fā)性腎病綜合征的臨床治療中常加入抗凝藥物以預(yù)防形成血栓栓塞性疾病。本研究采用小劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松對(duì)原發(fā)性腎病綜合征患兒進(jìn)行治療，觀察其臨床效果，并分析其對(duì)患兒血液高凝狀態(tài)、腎功能及免疫球蛋白的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2020年6月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇九醫(yī)院診治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性腎病綜合征患兒108例，根據(jù)治療方法不同將其分為A組(采用醋酸潑尼松治療)、B組(采用低劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療)和C組(采用高劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療)3組各36例。3組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②臨床資料完整；③患兒家長簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病、全身感染性疾病和凝血功能障礙患兒；②有相關(guān)藥物過敏史或過敏體質(zhì)患兒；③繼發(fā)性腎病綜合征患兒；④哭鬧不止，治療依從性差患兒。

1.3治療方法 3組入院后均予臥床休息，低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，以及控制血壓、利尿、預(yù)防感染、糾正水電解質(zhì)和酸堿失衡等常規(guī)治療。A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予醋酸潑尼松片(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20033023，5 mg)，使用劑量為每日2 mg/kg分3次口服，每日最大使用量為60 mg。B組在A組治療基礎(chǔ)上予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030429，0.4 ml∶5000 U)50～100 U/kg每日1次皮下注射，連續(xù)治療1個(gè)月。C組在A組治療基礎(chǔ)上予低分子肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030429，0.4 ml∶5000 U)120～150 U/kg每日1次皮下注射，連續(xù)治療1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較3組治療后1個(gè)月臨床效果，治療前及治療后1個(gè)月凝血功能、腎功能和免疫球蛋白情況，以及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床效果評(píng)價(jià)：臨床效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]：治療后1個(gè)月患兒臨床癥狀和體征完全消失，24 h蛋白尿<1.0 g，血漿白蛋白≥25 g/L為Ⅰ級(jí)；治療后1個(gè)月患兒臨床癥狀和體征基本消失，24 h蛋白尿?yàn)?.0～2.0 g，血漿白蛋白20～25 g/L為Ⅱ級(jí)；治療后1個(gè)月患兒臨床癥狀和體征未見明顯改善甚至惡化，24 h蛋白尿持續(xù)在較高水平，腎功能惡化為Ⅲ級(jí)。臨床有效率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí))/總例數(shù)×100%。

1.4.2凝血功能指標(biāo)檢測(cè)：3組均于治療前及治療后1個(gè)月抽取清晨空腹肘靜脈血3～5 ml，使用邁瑞C3100全自動(dòng)凝血分析儀測(cè)定凝血功能指標(biāo)，包括D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。

1.4.3腎功能指標(biāo)檢測(cè)：3組均于治療前及治療后1個(gè)月抽取清晨空腹肘靜脈血3 ml，使用日立HITACHI7100生化分析儀檢測(cè)腎功能指標(biāo)，包括β2-微球蛋白(β2-MG)、肌酐(Cr)和尿素(BUN)。

1.4.4免疫球蛋白檢測(cè)：3組均于治療前及治療后1個(gè)月抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，采用熒光免疫標(biāo)記法檢測(cè)IgA、IgG和IgM。

1.4.5不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)比較3組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮下淤斑和皮疹。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后1個(gè)月，臨床有效率3組總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組治療后1個(gè)月臨床效果比較[例(%)]

2.2凝血功能指標(biāo)比較 治療前，3組凝血功能指標(biāo)總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，A組D-D、FIB、PT和APTT與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；B組和C組D-D和FIB較治療前降低，PT和APTT較治療前延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個(gè)月，3組凝血功能指標(biāo)總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；A組D-D和FIB高于B組和C組，PT和APTT短于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組D-D、FIB、PT和APTT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.3腎功能指標(biāo)比較 治療前，3組腎功能指標(biāo)總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，3組腎功能指標(biāo)均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個(gè)月，腎功能指標(biāo)3組總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；A組高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4免疫球蛋白比較 治療前，3組免疫球蛋白總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，3組IgA和IgG均較治療前升高，IgM均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1個(gè)月，3組免疫球蛋白總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；A組IgA和IgG低于B組和C組，IgM高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；B組和C組IgA、IgG和IgM比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組治療前后免疫球蛋白比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療過程中，3組總不良反應(yīng)發(fā)生率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 采用不同方法治療的原發(fā)性腎病綜合征患兒3組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

原發(fā)性腎病綜合征在兒童中有著較高發(fā)病率，是兒科常見腎臟疾病，患兒腎小球通透性增高，IgA、IgG和某些具有抗凝功能的因子會(huì)隨著尿液大量流失，而IgM因機(jī)體出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)呈現(xiàn)上升狀態(tài)，故原發(fā)性腎病綜合征患兒伴有血液高凝狀態(tài)及免疫紊亂，容易出現(xiàn)血栓，同時(shí)高脂血癥會(huì)使血液變得黏稠，有助于血栓形成，進(jìn)而出現(xiàn)可能危及患兒生命的嚴(yán)重并發(fā)癥[12-15]。

原發(fā)性腎病綜合征的主要治療方法是藥物治療，其中以糖皮質(zhì)激素治療為主。醋酸潑尼松屬于腎上腺皮質(zhì)類激素藥，臨床常用于小兒腎病綜合征的治療[16]，能夠減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，從而減輕炎癥表現(xiàn)；另外，該藥物可降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白細(xì)胞介素的合成與釋放，從而減少T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展[17-18]。糖皮質(zhì)激素能對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的刺激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷，發(fā)揮保護(hù)機(jī)體作用，但長期使用該類藥物患兒會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，且該類藥物對(duì)患兒血液高凝狀態(tài)無改善作用[19]。低分子肝素鈉是一類以普通肝素為起始原料，經(jīng)物理或化學(xué)裂解而得到的低分子量低聚混合物，主要通過抑制凝血因子Ⅹa活性來影響內(nèi)源性凝血途徑，最終不能生成纖維蛋白和形成血凝塊，從而起到抗血栓的作用[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素鈉除了抗凝和抑制血栓形成的作用之外，還可糾正脂質(zhì)代謝紊亂以改善高脂血癥；通過多種機(jī)制或途徑起到抗炎作用；補(bǔ)充修復(fù)腎小球基膜所缺乏的負(fù)電荷，減少蛋白的漏出，保護(hù)腎功能[21-23]。

既往有文獻(xiàn)表明，低分子肝素鈉與醋酸潑尼松聯(lián)合治療能夠改善原發(fā)性腎病綜合征患者血液高凝狀態(tài)和腎功能，并加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的免疫炎性抑制作用，從而提高治療效果[24-25]。本研究結(jié)果顯示，治療后1個(gè)月，3組臨床有效率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；凝血功能、腎功能指標(biāo)及免疫球蛋白均有明顯改善，與上述研究結(jié)果基本相符。表明低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療小兒原發(fā)性腎病綜合征能使患兒受益。有文獻(xiàn)報(bào)道，目前臨床上對(duì)于低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征中低分子肝素鈉的用藥劑量尚未達(dá)成共識(shí)[26-28]。本研究采用不同劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征患兒，旨在探討較安全的用藥劑量。本研究結(jié)果顯示，治療前及治療后1個(gè)月，B組和C組凝血功能、腎功能指標(biāo)及免疫球蛋白比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療過程中，3組總不良反應(yīng)發(fā)生率總體比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證實(shí)了小劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征患兒安全性較高。

綜上所述，小劑量低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征患兒能夠提高臨床效果，改善血液高凝狀態(tài)和腎功能，糾正免疫球蛋白紊亂，且安全性較高。